泌尿肾内星期二Episode67

泌尿肾内星期二UROLOGYTUESDAY

EPISODE67（技术原因音频上传失败，明日补上）

FDA头孢菌素治疗复杂性尿路感染

ClinJAmSocNephr血液透析过程的低血压和心律失常

NatMed阿维鲁单抗+阿西替尼治疗晚期肾细胞癌

EurUrol阿特珠单抗+贝伐珠单抗治疗肉瘤样、转移肾细胞癌

ClinJAmSocNephr氯喹、羟氯喹和奎宁中毒的透析治疗

头孢替罗（cefiderocol）

头孢替罗（cefiderocol）是一种新型的头孢菌素类抗生素，它的作用就像特洛伊木马一样。这种药物起着铁载体的作用，与三价铁结合，利用细菌对铁的需求来穿透革兰氏阴性病原体的外细胞膜。年11月FDA批准头孢替罗治疗复杂性尿路感染，年8月FDA批准头孢替罗治疗院内获得性肺炎或呼吸机相关性肺炎。

《CREDIBLE-CR研究：头孢替罗治疗碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌引起的严重感染的3期试验》LancetInfectiousDiseases，年10月(1)

　　研究评估了头孢替罗与现有的最佳治疗对成人、碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌、重症感染的有效性和安全性。这项随机、开放标签、多中心、平行组的3期研究，纳入了≥18岁因院内肺炎、血行感染、脓毒症或复杂尿路感染（UTI）住院的患者共人，有碳青霉烯耐药、革兰氏阴性菌感染的病原学证据。随机接受头孢替罗2givq8h，或接受7-14天的最佳治疗最多包含3种药物。对于肺炎、血行感染或脓毒症患者，头孢替罗可联合使用一种辅助抗生素（不包括多粘菌素、头孢菌素和碳青霉烯类）。

　　参与者中，最常见的碳青霉烯类耐药病原体是鲍曼不动杆菌（46%）、肺炎克雷伯菌（33%）和铜绿假单胞菌（19%）。在同一人群中，医院获得性肺炎患者，头孢替罗组40例患者中有50%获得临床治愈，最佳可用治疗组19例患者中53%获得临床治愈。对于血行感染或脓毒症患者，两组均有43%获得临床治愈。对于复杂的尿路感染患者，头孢替罗组53%实现了微生物学根治，最佳有效治疗组只有20%。

　　结论：支持头孢替罗作为治疗选择有限的碳青霉烯耐药感染患者的一种选择。

血液透析

终末期肾病（end-stagekidneydisease，ESKD）患者的肾脏替代治疗（renalreplacementtherapy，RRT）方式有血液透析、腹膜透析或肾移植。血液透析的治疗指征：利尿剂难治性液体过剩、药物难治性高血压、药物难治性持续代谢紊乱（高血钾、低血钠、代谢性酸中毒、高血钙、低血钙、高血磷）、持续恶心呕吐和营养不良的证据。开始透析的相对指征包括：注意力下降、认知能力下降、抑郁、持续瘙痒和不宁腿综合征。

《回顾性队列研究：利用放射学吸收测量法预测维持性血液透析患者的骨折风险》KidneyInternational，年10月(2)

　　KDIGO指南建议采用骨密度检测来评估慢性肾脏疾病患者的骨折风险，但大多数透析机构还没有使用双能X线骨密度仪。射线吸收仪是一种廉价、快速的评估骨密度的方法。研究者分析了名、维持性血液透析的患者的历史队列，以确定通过数字图像处理的、放射吸收测量技术测量的掌骨矿物密度是否可以预测骨折风险。

　　基线时，掌骨矿物密度T值的中位数为-2.05。在平均5.3年的随访中，出现16例临床骨折和11例无症状椎体骨折。掌骨矿物密度T评分降低与临床骨折风险增加显著相关（风险比1.41/降低一个标准差），高危患者骨折风险是低危患者的4.86倍。掌骨矿物密度T评分与椎体骨折或任何骨折之间也存在类似的关联。

　　结论：X线摄影骨密度测定法可以作为一种有用的工具，用于初步筛选血液透析患者中、高风险骨折的群体。需要进行更多的研究来确定与双能X射线吸收术或其他已建立的方法相比的骨折预测能力。

《随机对照研究：口服钾离子交换剂对血液透析患者的血清和粪便电解质的影响》KidneyInternational，年10月(3)

　　高钾血症是维持性血液透析患者常见且重要的死亡原因。帕替罗姆山梨醇钙（patiromer），一种口服不吸收的、阳离子交换聚合物，通过结合胃肠道内腔中的钾增加粪便中钾的排泄，用于治疗高钾血症，年上市。研究纳入27例高钾血症、无尿患者，连续2周血液透析，然后连续12周血透联合帕替罗姆山梨醇钙，最后6周停用帕替罗姆山梨醇钙，测定血清电解质和粪便电解质浓度。

　　血清钾从处理前的平均5.7mmol/L下降到处理期间的5.1mmol/L，处理后回升到5.4mmol/L。在治疗期间，血清钙从2.22mmol/L显著增加到2.27mmol/L，血清镁从1.07mmol/L显著降低到0.99mmol/L，血清镁每增加0.5mmol/L，血清钾增加1.07mmol/L。治疗期间，粪便钾含量显著升高，研究人员估计16.8g的帕替罗姆山梨醇钙可以使血清钾减少0.5mmol/L。

　　结论：在患者使用帕替罗姆山梨醇钙治疗期间，粪便与血液钾、钙、镁之间存在复杂的相互作用，长期后果仍有待研究。

《ERA-EDTA注册研究：欧洲成人接受肾脏替代治疗后的死亡率趋势》KidneyInternational，年6月(4)

　　本研究的目的是调查肾脏替代治疗后，患者生存率的提高是否只是反映了一般人群生存率的提高。注册研究中，共有,名成年患者开始接受肾脏替代治疗，这些患者的肾脏病以外的死亡风险，每5年降低16%，其中透析患者降低14%。透析患者，每5年因冠心病死亡的额外死亡风险降低28%，非冠心病风险降低10%和感染风险降低10%。与此相反，肾移植患者中，肾脏以外的额外死亡风险每5年增加了16%。

　　结论：肾脏替代治疗后，患者生存率升高，并不仅是因为一般人群的生存率的提高，也是由于患者群体（主要是透析患者）生存率的提高。

《观察性研究：维持性血液透析患者的非传统透析性低血压和心律失常》ClinicalJournalofAmericanSocietyofNephrology，年6月(5)

　　接受血液透析的患者的心脏事件的发生率很高，包括心律失常和猝死；这可能与透析性低血压常引起心肌灌注减少有关。研究人员使用一种植入式循环记录仪，连续检测6个月内患者透析时的心电数据。心电记录仪记录血压变化（收缩压下降20mmHg和收缩压下降20mmHg）和有临床意义的心律失常（心动过缓≤40bpm且≥6秒钟，心搏停止≥3秒，室性心动过速≥bpm且≥30秒和患者记录的事件）。

　　研究纳入患者平均年龄58岁。48%的透析疗程中发生过收缩压下降的事件；1.2%的透析疗程中发生了至少一次有临床意义的心律失常。收缩压下降超过20mmHg的患者出现心律失常的风险是没有血压下降的患者的9倍，收缩压下降20mmHg以内的患者的心律失常风险是7倍。

　　结论：透析过程中低血压在透析患者中很常见，显著增加了心律失常的风险。

《回顾性队列研究：美国血液透析患者因山林大火烟雾导致死亡率升高》JAmericanSocietyofNephrology，年8月(6)

　　美国研究人员发现，山林大火成为许多地区细颗粒物（PM2.5）的重要来源，而终末期肾脏病患者对这种环境应激因素特别敏感。研究人员对发生山林大火的个县每日暴露PM2.5的浓度与死亡率之间的相关性进行了回顾性时间序列分析。

　　研究发现森林大火期间PM2.5浓度每立方米增加10倍，同一天全因死亡率增加4%（风险比1.04），暴露后30天后死亡率累计增加7%（风险比1.07）。在非临床环境中，接触烟雾导致的死亡风险更高（风险比1.07)。除心脏、血管或传染病以外的死亡原因占很大比例，且具有强烈的当日效应（风险比1.08）和30天的累积效应。当PM2.ug/m3时，烟雾暴露导致8.4%的死亡率。

　　结论：在接受血液透析的患者，烟雾暴露与全因死亡率呈正相关。

肾细胞癌

肾细胞癌（renalcellcarcinoma，RCC）起源于肾皮质内，占肾脏原发性肿瘤的80-85%，肾盂尿路上皮癌（移行细胞癌）占肾脏肿瘤的8%，其他的肾实质上皮性肿瘤很少见。肾母细胞瘤（Wilms瘤）常见于儿童，占儿童恶性肿瘤的5-6%。

进展性肾细胞癌治疗方案包括：手术治疗、免疫治疗、分子靶向治疗和放射治疗。常用的药物包括：抗PD-1单抗（纳武利尤单抗nivolumab，帕博利珠单抗pembrolizumab）；抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4/CTLA-4单抗（伊匹木单抗ipilimumab）；IL-2；干扰素α；抗血管生成VEGF通路（舒尼替尼sunitinib、帕唑帕尼pazopanib、卡博替尼cabozantinib、阿西替尼axitinib、索拉非尼sorafenib、贝伐珠单抗bevacizumab）。

《SORCE研究的组间分析：索拉非尼辅助治疗复发、中高危肾细胞癌的3期临床研究》JournalofClinicalOncology，年12月(7)

　　SORCE研究是一项国际的、随机的、双盲的、3期试验，在原发性肾细胞癌手术切除后，索拉非尼治疗被发现存在中高度的复发风险。研究将名参与者随机分配到3年安慰剂组，1年索拉非尼+2年安慰剂治疗组，或3年索拉非尼治疗组。索拉非尼初始剂量为mgbid，随后改为mgqd。中位年龄为58岁，71%为男性，84%为透明细胞组织学，53%为中度复发风险，47%为高复发风险。

　　复发高风险患者和单纯透明细胞性肾细胞癌患者的无事件生存率和总生存率，组间没有差异。索拉非尼组或安慰剂组3年的中位无事件生存率均未达到，测算的限制平均生存期分别为6.81年和6.82年。尽管提供了疗效适应性方案调整，超过一半的参与者12个月时停止了治疗。24%的索拉非尼参与者报告了3级手足皮肤反应。

　　结论：索拉非尼不应作为肾细胞癌的辅助治疗。积极监测仍然是对肾切除术后、复发中高风险患者的标准护理。

《JAVELINRenal研究：阿维鲁单抗联合阿西替尼vs舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌》NatureMedicine，年10月(8)

　　JAVELINRenal是一项全球性，多中心，对比阿维鲁单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼对照，用于晚期肾癌一线治疗的随机3期临床试验。阿维鲁单抗是抗PD-L1单抗，阿西替尼和舒尼替尼是靶向血管内皮生长因子受体阻滞剂。研究发现联合治疗组中位无进展生存期为13.8个月，舒尼替尼组7.2个月。

　　文章报告了基线肿瘤样本的分子分析结果与治疗效果的关系。常有的生物标志物PD-L1、肿瘤突变负荷或FcR单核苷酸多态性，均与两个治疗组患者的中位无进展生存期无关。与组间无事件生存率差异相关的重要生物学特征，包括新的免疫调节和血管生成基因表达签名（GESs），以前未描述的突变谱及其相应的GESs，以及几种HLA类型。

　　结论：这些发现为PD-1/PD-L1抑制剂和血管生成通路抑制联合治疗疗效的决定因素提供了深入的认识，并可能有助于制定改善晚期肾细胞癌患者的治疗策略。

《IMmotion研究：阿特珠单抗联合贝伐珠单抗与舒尼替尼治疗具有肉瘤样特征的、转移性肾细胞癌》EuropeanUrology，年8月(9)

　　具有肉瘤样特征的、转移性肾细胞癌的患者预后差，而且对于抑制血管新生的、血管内皮生长因子通路抑制剂反应有限。研究旨在评估我们对未治疗的晚期或转移性肾细胞癌患者进行了随机3期IMmotion试验的预先分析，以评估阿特珠单抗+贝伐珠单抗的联合治疗，与舒尼替尼的治疗的有效性。阿特珠单抗是一种靶向PD-L1的单克隆抗体；贝伐珠单抗是一种靶向血管内皮生长因子的单克隆抗体；舒尼替尼是一种选择性多靶点酪氨酸激酶抑制剂，有抗血管新生和抗肿瘤生长的双重作用。

　　该项研究一共纳入例患者，总体上，阿特唑珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗组的中位无进展生存时间显著延长（8.3个月），舒尼替尼组为5.3个月。特别是在PD-L1阳性的肿瘤患者中，接受联合治疗的患者有49%达到了客观缓解，10%达到完全缓解；而舒尼替尼组只有14%客观缓解，3%完全缓解。

　　结论：这种难以治疗的特殊类型肾癌（具有肉瘤样特征的肿瘤）的患者使用两种药物联用（阿特珠单抗和贝伐珠单抗）可以帮助患者活得更久，且生活质量提高。

《OMNIVORE研究：纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗晚期肾细胞癌的2期临床研究》JournalofClinicalOncology，年12月(10)

　　这个2期、疗效适应性试验中，研究了免疫检查点阻滞剂在转移性肾细胞癌中的疗效。所有83例患者（96%为透明细胞癌）均单独接受纳武利尤单抗治疗，并根据疗效情况进行后续治疗方案的调整。6个月内部分或完全缓解的患者，停止治疗进入观察期；6个月内疾病稳定或疾病进展的患者，停用纳武利尤单抗，接受两剂伊匹木单抗。

　　中位随访时间19.5个月，在6个月内，纳武利尤单抗治疗后14%的患者部分或完全缓解。6个月后伊匹木单抗69%的患者，只有2名患者转化为部分缓解，没有患者达到完全缓解。　　

　　结论：纳武利尤单抗，联合两剂伊匹木单抗的治疗方案，没有患者达到完全缓解、而且部分缓解转换至完全缓解的比例也很低。这些数据不支持免疫检查点阻滞剂的、疗效适应性的治疗策略。

肾内科消化科

《基础研究：肠道微生物群的异常改变宿主代谢并影响人类和啮齿动物的肾功能衰竭》Gut，年12月(11)

　　根据动物研究推断，肾衰竭患者的症状可能是由肠道微生物来源的、尿毒症毒素引起的。这项试验的目的是研究人类终末期肾病（ESRD）中肠道微生物组组成、尿毒症毒素和肾功能衰竭症状之间的关系。研究人员对名ESRD患者和69名健康对照组的肠道菌群、血清和粪便代谢组进行研究。

　　有一组ESRD患者肠道中富含的微生物，与患者临床变量和编码功能密切相关，参与毒素和次生胆汁酸的合成；而且相对丰度与这些代谢物的血清或粪便浓度有关。移植到肾损伤的、无菌小鼠，或抗生素处理的、大鼠体内的微生物群，和比对照组相比，更能诱导血清毒素的产生，加重肾纤维化和氧化应激。在CKD大鼠模型中，其中的两个物种，迟缓埃格特菌（Eggerthellalenta）和具核梭杆菌（Fusobacteriumnucleatum），增加尿毒毒素的产生并促进肾脏疾病的发展。益生双歧杆菌减少了这些物种的数量，降低了毒素水平和疾病的严重程度。

　　结论：ESRD患者体内异常的肠道微生物群形成了有害的代谢体，加重了临床结果，提示肠道微生物群将成为一个有前景的靶点。

氯喹、羟氯喹和奎宁中毒的透析治疗

《EXTRIP工作组系统回顾：氯喹、羟氯喹和奎宁中毒的透析治疗》JournaloftheAmericanSocietyofNephrology，年11月(12)

　　由于氯喹、羟氯喹和奎宁在治疗COVID-19方面具有潜在作用，目前处方数量的不断增加，不良事件也相应增加，包括严重毒性和死亡。这项系统回顾的目的是确定透析治疗在药物中毒治疗中的效果和适应症。研究共纳入共有44项研究，其中61例患者（13例氯喹，3例羟氯喹和45例奎宁）的毒理学或药代动力学分析可用，38例患者的临床资料可供分析（12例氯喹、1例羟氯喹和25例奎宁）。

　　所有三种药物都被归类为非透析性药物，不适合经透析治疗清除）。现有数据不支持对氯喹或奎宁中毒的患者，在标准治疗基础上加用透析（强烈推荐，但证据质量很低）。虽然羟氯喹被评估为不可透析，但临床证据并不足以支持关于使用该药物的体外治疗的正式建议。

　　结论：EXTRIP工作组建议在氯喹或奎宁中毒患者中，不要使用透析的方法来清除药物。

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