达罗他胺塑造中国nmCRPC标准治疗体系

前言

非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）已被证实为前列腺癌进展过程中的一个独立阶段，更是遏制去势抵抗前列腺癌（CRPC）进展转移的关键治疗窗。目前我国临床实践中大部分nmCRPC患者的治疗仍以单纯ADT为主，获益非常有限。达罗他胺作为新一代雄激素受体抑制剂（ARi），可充分满足nmCRPC“延缓转移，改善生存，维持患者生活质量”的目标，被国内外权威指南一致以最高证据级别推荐用于nmCRPC的标准治疗。

nmCRPC是遏制CRPC

进展转移的关键治疗窗

叶定伟教授

医院

医院副院长、泌尿肿瘤MDT首席专家

上海市泌尿肿瘤研究所所长

复旦大学前列腺肿瘤研究所所长

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会副主任委员中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会副主任委员

医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员

中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会常务理事

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前列腺癌学组组长

NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长、肾癌、膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员

晚期前列腺癌亚太共识专家委员会委员

上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长

前上海市抗癌协会理事长，国科金二审专家

亚太前列腺学会（APPS）候任主席亚太冷冻外科学会副会长等

前列腺癌是我国男性发病率和死亡率增长最快的恶性肿瘤，年增长率分别为4.7%和5.5%1。晚期前列腺癌的常规治疗是通过雄激素剥夺疗法（ADT）降低患者体内雄激素水平，实现疾病控制。但绝大多数前列腺癌患者在接受内分泌治疗后都会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。当CRPC进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）时，90%的患者会发生骨转移，其5年生存率仅为3%2。因此，延缓CRPC发生转移对患者的预后至关重要。

随着人们对前列腺癌认知的逐渐加深，前列腺癌病程发展阶段也得到了更加精细的划分。年，国际指南3中首次明确了非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的定义及诊断标准。nmCRPC特指临床上在维持去势状态下，仅存在前列腺特异性抗原（PSA）持续升高，但尚未出现传统影像学（骨扫描、CT、MRI等）确认的远处转移的前列腺癌患者4。处于nmCRPC阶段的患者，虽然生活质量较高，通常除ADT治疗相关不良事件外无前列腺癌相关症状，但每年的疾病进展风险为34%，全因死亡风险为16%；而当发生转移，进展到mCRPC阶段时，年进展风险升高至74%，全因死亡风险升高至56%5。因此，nmCRPC不仅是延缓CRPC转移的关键治疗时机，同时治疗还应满足“延缓转移，改善生存，维持患者生活质量”的目标。

为了满足nmCRPC的治疗目标、更有效的遏制nmCRPC进展，年开始，国内外权威指南开始陆续提出nmCRPC的规范治疗建议，一致将新型雄激素受体抑制剂（ARi）推荐为nmCRPC的标准治疗。ARAMIS6、SPARTAN7、PROSPER8三项临床试验均显示新型ARi可为nmCRPC患者带来显著生存获益。因此EAU，AUA，v2NCCN，CSCO前列腺癌诊疗指南()，中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南()等权威指南强调，对于PSADT≤10个月的患者，新型ARi是唯一获得Ⅰ级推荐（1A类证据）的治疗手段9-13。

林厚文教授

上海交通大医院

上海交通大学长聘教授、博士生导师

上海交通大医院药学部主任

癌基因与相关基因国家重点实验室

海洋药物研究中心主任

国家重点研发计划首席科学家

国家杰青、长江学者特聘教授

医院药学专委会副主任委员

中国生化学会海洋分会候任理事长

中国心胸血管麻醉学会药学分会副主任委员

中国药学会海洋药物专委会副主任委员

达罗他胺塑造

中国非转移性去势抵抗性前列腺癌

（nmCRPC）标准治疗体系

虽然目前3种新型雄激素受体抑制剂作为非转移性去势抵抗性前列腺癌的标准治疗药物均已在国内获批相应适应症。调研显示临床实践中部分非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的管理仍为继续ADT治疗直至疾病进展转移后，再针对转移性去势抵抗性前列腺癌进行下一步治疗。

然而研究证明，对非转移性去势抵抗性前列腺癌患者仅进行单纯ADT治疗，1/3的患者在不到2年的时间内会进展为转移性疾病14。这是因为，当前列腺癌从激素敏感阶段进入去势抵抗阶段后，肿瘤的进展不再依赖于胞外雄激素，而是通过雄激素受体的扩增和突变等途径，驱动肿瘤细胞增殖扩散15。因此，单纯ADT治疗获益有限，临床研究中未见明显生存获益。

ARAMIS6是一项双盲、随机对照、国际多中心Ⅲ期研究，旨在研究接受传统ADT治疗的非转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，应用达罗他胺治疗的有效性和安全性。该研究共纳入例患者，以2:1比例随机分组，在ADT治疗的基础上接受达罗他胺（例）或安慰剂（例）治疗，并允许有癫痫史的患者参与。

ARAMIS研究结果证实，达罗他胺+ADT组患者的中位无转移生存期（MFS）为40.4个月，显著高于安慰剂+ADT组的18.4个月（HR=0.41;95%CI，0.34-0.50；p＜0.），获益不止翻倍。研究揭盲之后，虽然对照组中有55%的患者后续接受了达罗他胺或其他治疗，但达罗他胺组仍可显著降低31%的死亡风险（HR=0.69;95%CI,0.53-0.88;p=0.）

此外，得益于独特的柔性连接子和极性基团分子结构，新一代雄激素受体抑制剂达罗他胺的血脑屏障透过率仅为其他新型雄激素受体抑制剂的1/10左右，更高的AR亲和力16，17。在临床前研究12中，达罗他胺及其活性代谢物显示出比恩扎卢胺和阿帕他胺更强的AR抑制作用，并在其他第二代AR抑制剂耐药性突变类型（如FL、WL和WC）中显示了极好的药效学特征。在小鼠移植瘤模型中，相比于恩扎卢胺，达罗他胺显示出更强的抗肿瘤活性。

在健康成人志愿者中开展的一项Ⅰ期、随机、安慰剂对照研究18中，健康受试者分别口服达罗他胺、安慰剂和恩扎卢胺，使用动脉自旋标记磁共振成像(ASL-MRI)，研究全脑血流量的改变和预先指定