精准医疗助力泌尿系统肿瘤的个体化精准诊疗

何为精准医疗

精准医疗是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。

其本质是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标志物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对疾病的不同状态和不同进展过程进行精确分类，最终实现对某类疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。

精准医疗时代，我科对泌尿系统肿瘤的治疗有了全新思考。目前，我科已经针对于泌尿系统肿瘤患者开展了精准医疗检测服务，通过NGS（二代测序）和大数据分析，对突变基因进行临床注释，寻找潜在用药获益靶点，对肿瘤进行全程管理。

肾癌作为男性泌尿生殖系统常见肿瘤之一。目前，手术仍是肾癌治疗的金标准，术后可根据患者基线特点、病理特性和临床分期等给予免疫治疗和化疗等多种治疗手段，但晚期肾癌的诊治疗效仍不尽如人意。近年来，随着分子生物学技术和基因工程技术的发展，肿瘤分子靶向治疗走进人们的视野，在晚期肾癌诊治领域取得多项突破性进展。

自年以来，多种应用于晚期肾细胞癌（aRCC）的分子靶向治疗药物相继问世，从药物作用机制主要分为抗抗血管生成药物（代表药：Sorafenib、Sunitinib、Pazopanib、Axitinib、Bevacizumab+IFN-α）和mTOR途径抑制剂（代表药：Everolimus和Temsirolimus）。

精准医疗的提出将使晚期肾癌的诊治更加精准化和规范化。年，美国贝勒医学院的研究团队深入分析了近个肾癌样本，发现在分子水平上肾癌可以进一步分为9个亚型。这些肾癌亚型各具特征，发生变化的分子通路和患者的生存情况也大不相同。其中三个亚型主要包括透明细胞癌，四个亚型主要包括乳头状癌。各个亚型的分子特征并不相同。

研究还确认肾癌中主要的基因突变包括VHL（在透明细胞癌中发生突变）、TP53、染色质修饰基因、PI3K/AKT/mTOR通路基因（MTOR、PTEN、PIK3CA）、MET（在乳头状癌中突变）、Hippo通路基因NF2、NRF2-ARE通路基因NFE2L2等，它们属于以下通路：染色质修饰（32.4%样本中突变）、SWI/SNF复合物（30.6%）、PI3K/AKT/mTOR通路（15.2%）、p53（10.7%）、NRF2-ARE（4.7%）、Hippo通路（3.9%）。

领导这项研究的Creighton博士表示：“这些亚型间的分子差异中可能存在潜在治疗靶点。但并不是所有的病人都有免疫检查点通路激活，分子分型的分析让我们能够辨别出那些可靶向该通路的病人。如果我们有这些信息，我们就能够根据病人的情况制定合适的治疗方法。分子分析信息能够帮助制定病人的个性化治疗方案。”

随着相关机制研究不断完善，精准医学理念在肾癌领域蓬勃发展，新的基因和基因通路的作用机理逐渐明晰，众多高效靶向药物涌现，为晚期肾癌患者带来显著生存获益。

目前，国内针对前列腺癌治疗措施包括前列腺癌根治术、根治性放疗、以及内分泌辅助治疗、化疗、靶向治疗等。年，一项国际多中心研究表明，在转移性前列腺癌患者中，DNA损伤修复相关的基因发生突变的比率为11.8%，显著高于局限性前列腺癌患者。

以BRCA基因为代表的DNA损伤修复基因的突变，常导致多种肿瘤（如乳腺癌，卵巢癌等）发生风险显著升高。在前列腺癌中，随着肿瘤进展，BRCA突变的发生率也逐渐升高。因此，DNA损伤修复相关基因突变是前列癌进展的一个危险因素。含有BRCA基因突变的患者会对药物如PARP抑制剂以及铂类药物化疗有响应，知道患者是否含有这类突变以及发生在哪个基因中，可以帮助医生进行治疗决策。

诊断为局限性前列腺癌的患者进行治疗时，带有基因突变的患者肿瘤预后可能较差，因此需要更为积极的综合治疗。

既往研究提示，采用PARP抑制剂，能够抑制有DNA损伤修复相关基因突变肿瘤细胞的自我修复。因此，对于这类前列腺癌患者，采用PARP可能有助于控制肿瘤。

该研究对实现前列腺癌全程化管理具有重要意义，预示着前列腺癌精准时代的来临。由于转移性前列腺癌患者DNA修复基因突变出现的频率高，而且这类突变与侵袭性相关，且可指导治疗，因此不论年龄和家族史，进行基因检测都是明智的。

通过了解患者的基因突变情况，筛选出那些可能受益于精准治疗的晚期前列腺癌患者，为这些患者提供PRAP抑制剂、铂类等药物，避免了无效陪疗，真正实现针对每一位前列腺患者的精准治疗策略。

膀胱癌是我国泌尿系统最常见的恶性肿瘤，近年来发病率和病死率均呈逐年增高趋势。目前的研究结果表明膀胱癌具有高度的异质性，这种异质性来源于肿瘤细胞中基因组和蛋白质组等的不同改变。膀胱癌精准治疗的立足点在于对膀胱癌分子发病机制的深入阐明。

最近，美国的肿瘤基因组图谱计划(TheCancerGenomeAtlas，TCGA)针对例肌层浸润性膀胱癌患者的DNA、RNA和蛋白质数据进行分析，发现32个基因存在高频突变，这些突变主要集中在细胞周期、染色质调控和激酶信号通路上；此外，还发现多个抑癌基因的缺失，如CDKN2A、RB等，以及癌基因的扩增，如E2F3、SOX4、EGFR、CCND1等。进一步分析基因的mRNA和蛋白表达水平，可以将膀胱癌分为4型，

Choi等通过对例膀胱癌的基因表达谱分析，将膀胱癌分为3型，其中管腔样细胞(luminal)型和basal型等同于上述TCGA分型的I型和III型，不同的是将luminal型中p53野生型和其信号通路激活的膀胱癌分为新的一类，称为p53-like型。结合临床预后和疗效分析发现，luminal型的预后最好，并对新辅助化疗敏感；basal型预后最差，而且约60％的患者对新辅助化疗不敏感；p53-like型预后介于上述两者之间，但几乎都对新辅助化疗不敏感。

上述两种分型的制定是根据mRNA的表达谱聚类分析，根据上述分子标志物，有利于在现有的分级、分期基础上进一步将膀胱癌分型，从而更精确地判断疗效和预后。

肌层浸润性膀胱癌术前行新辅助化疗有助于控制局部病变，使肿瘤降期，降低手术难度和消除微转移灶，提高术后远期生存率。但部分患者因对新辅助化疗不敏感而延误了手术时机，因此预测膀胱癌新辅助化疗敏感性是目前临床上的一个难题。

最近的研究发现几类基因的突变或表达异常可以作为膀胱癌化疗敏感性的预测标志物：①DNA损伤修复蛋白，如ERCC1、XRCC1、ERCC2等；②原癌基因，如ERBB2、BRAC1等；③化疗耐药基因，如MDR1等。通过检测这些化疗相关标志物，有助于针对性地选择敏感患者行新辅助化疗，而不敏感患者则尽早行根治性膀胱切除术。

随着基因组学和蛋白组学的发展，鉴定出来的基因异常改变有望成为潜在的治疗靶点，目前发现有前景的靶点包括：

①信号转导通路，如FGFR3、P13K、mTOR、HER2等；

②免疫治疗，如程序性死亡受体-1(programmeddeath．1，PD-1)、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicT-lymphocyteantigen4，CTLA4)等；

③细胞周期调控，如AurorakinaseA（AURKA）、Polo-likekinaseI（PLK1）等。其中，针对PD-1及其配体(PD-1L)的靶向治疗在晚期转移性膀胱癌中取得显著成效，已被美国食品药品监督管理局批准用于膀胱癌治疗。

因此，通过检测上述标志物的异常改变，可以为靶向治疗方案的选择提供重要科学依据，从而针对特定基因改变使用相应的治疗方案。

年发表在EUROPEANUROLOGYDNA的一篇关于DNA损伤修复基因预测顺铂疗效的文章再一次证明了以NGS为基础的精准治疗，针对肌肉浸润型膀胱癌患者，ATM、RB1、FANCC这几个基因的突变状态决定了顺铂的疗效。

将分子标志物与临床的分级、分期，以及影像学、病理学等资料整合后建立一个膀胱癌的新的分子诊断和疗效、预后判断体系，从而更准确且全面地诊断和开展膀胱癌精准治疗，是我科未来发展的方向和努力实现的目标。

肿瘤免疫治疗是目前肿瘤领域的研究热点，FDA已经批准5个PD-1/PD-L1抑制剂，而这些肿瘤免疫药物在临床表现也是可圈可点，引人瞩目。

目前，这5款药物均可用于泌尿系统肿瘤的治疗：

名称

泌尿肿瘤适应症

所属公司

批准日期

Opdivo

肾细胞肾癌；

局部晚期或转移性尿路上皮癌

百时美施贵宝

-11-23

-02-02

Keytruda

局部晚期或转移性尿路上皮癌

默沙东

-05-18

Tecentriq

局部晚期或转移性尿路上皮癌

罗氏

-05-18

Bavencio

局部晚期或转移性尿路上皮癌

辉瑞/默克

-05-09

Imfinzi

局部晚期或转移性尿路上皮癌

阿斯利康

-05-02

现在已经明确，肿瘤突变负荷（TMB）高低与尿路上皮癌的免疫抑制剂响应相关，DNA修复功能缺陷（dMMR），产生微卫星不稳定（MSI）是其主要的标志，这类人对免疫治疗更敏感。

肿瘤是基因突变积累到一定程度引起的疾病，基因突变产生的肿瘤新抗原会被免疫系统识别，进而被免疫系统杀死和清除。TMB负荷越高，肿瘤表达的新抗原越多，被免疫系统识别的可能性也就越大。

MSI是微卫星不稳定、MMR是基因错配修复。MMR基因是DNA错配修复基因，它的表达缺失可引起DNA复制过程中错配的累积，导致微卫星不稳定（MSI）的发生。

前不久，在5月24日，FDA做了一个划时代的审批，在医疗史上第一次没有按照肿瘤的部位批准药物，而是批准在末线使用抗PD-1抗体的派姆单抗（Keytruda）治疗带有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者。

这个批准不仅开始了肿瘤药物开发的新篇章，也令肿瘤治疗多了一维空间。对于泌尿系统罕见肿瘤或者标准治疗方案失败的患者来说，PD-1/PD-L1抑制剂为此提供了崭新的治疗思路。通过基因检测方式，精准定位分析免疫治疗相关基因，如POLE，POLD-1等。研究表明MSI/POLE突变的泌尿系肿瘤对免疫治疗应答有效率高，生存期长。除此之外，基因检测分析TMB以及MSI或者MMR结果，也直接为患者对PD-1/PD-L1抑制剂获益提供了重要评估依据。

借着精准医学的东风，肿瘤的临床诊治终将取得骄人的突破。精准医学为泌尿外科临床医生增添了一把抗癌重器，在以基因检测为基础的精准医学指导下，无论是抗癌模式的转变，还是晚期患者生存期的延长，甚至是避免更多的患者无效陪疗，这一些列曾经棘手问题正在被医疗科研人员逐步解开。

而对于患者而言，精准医疗可以帮助其获得最有可能收益的治疗信息，带来“生”的希望；其次可以第一时间找到基因变异靶点，避免无效治疗，以免错过最佳治疗时机，精准治疗，精准用药，节约治疗费用。

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