经典回顾儿童实体肿瘤分子特征篇

儿童实体肿瘤

近30年，我国儿童肿瘤发病率以每年2.8%的速度递增，每年有3万～4万名儿童确诊肿瘤，常见肿瘤主要包括三大类，即血液系统肿瘤（白血病）、中枢神经系统肿瘤（脑瘤）和颅外恶性实体肿瘤，前两种约占儿童恶性肿瘤50%左右，颅外恶性实体肿瘤大概占另一半。

儿童实体肿瘤与成人肿瘤

据报道，儿童肿瘤不同于成人肿瘤，在细胞起源、流行病学特点、基因复杂性、驱动基因突变及突变过程等方面都有差异。如从病种来看，成人肿瘤主要是”上皮”来源的肿瘤，而儿童实体肿瘤主要来源于非上皮系统的间叶组织；从分子基因水平来看，两者突变频度、基因标志物及驱动基因都均有不同，且在肿瘤遗传易感性方面，儿童肿瘤占10%以上，成人肿瘤约8%。CCO大会的报道中称，在成人中可进行化疗联合免疫检查点抑制剂的临床试验，并且可以获益，但是化疗药物在儿童肉瘤中免疫抑制非常明显，干扰免疫效应细胞的作用。

儿童实体肿瘤的分子特征描述

随着大规模、全序列测序的实现，儿童实体肿瘤的分子特征也得到了更深的了解，其具体信息见下表：

儿童实体肿瘤中最常见遗传变化和分子实体

肿瘤类型

亚型

主要基因改变

脑部肿瘤

（20-25%）

低级别神经胶质瘤

KIAA-BRAF，BRAFVE，FGFR1突变或重排，NF1

高级别神经胶质瘤

弥漫性内源性桥脑胶质瘤

H3F3A(K27M，G34R或V)和HIST1H3B或h3c(K27M)，TP53，PPM1D，MYC，MYCN，PDGFRA，ACVR1，PIK3C或PIK3R1，NTRK1，NTRK2或NTRK3重排

室管膜瘤

YAP1融合，c11orf95-RELA，cXorf67(EZHIP)突变或过表达，CDKN2A突变或缺失

胚胎性肿瘤：髓母细胞瘤

CTNNB1，DDX3X，SMARCA4，TP53，PTCH1，SUFU，SMO，GLI2，MYC扩增，基因组不稳定性，增强子劫持(GFI1或GFI1B和PRDM6)，MYCN和CDK6扩增，KDM6A，KBTBD4

胚胎性肿瘤：非典型畸胎瘤类肿瘤

SMARCB1(INI1)，SMARCA4

其他中枢神经系统肿瘤

microRNA簇C19MC扩增，FOXR2重排，CIC重排，MN1重排，BCORITD

肉瘤

（10-15%）

骨肉瘤

CNVs，TP53:

尤文肉瘤

EWSR1–FLI1，EWSR1–ERG，STAG2

横纹肌肉瘤

PAX3/PAX7–FOXO1，RAS，BCOR，FGFR4

滑膜肉瘤

SS18–SSX1/SSX2/SSX4，SS18L1–SSX1

婴儿纤维肉瘤

ETV6–NTRK3

腺泡软组织肉瘤

ASPSCR1–TFE3

促纤维增生性小圆细胞肿瘤

EWSR1–WT1，FUS–DDIT3，EWSR1–DDIT3

未分化肉瘤

BCOR–CCNB3，CIC–DUX4，CIC–FOXO4，EWSR1–POU5F1，EWSR1–NFATC2

透明细胞肉瘤

EWSR1–ATF1

隆突性皮肤纤维肉瘤

COL1A1–PDGFB

神经母细胞瘤

（5-7%）

肾上腺神经母细胞瘤

ALK，RAS，NF1，PTPN11，BRAF，MDM2orTP53，TERT，ATRX，MYC或MYCN

视网膜母细胞瘤

（2-3%）

NA

RB1纯合缺失，MYCN扩增，BCORmut，MDM4扩增

肾肿瘤

（4-6%）

肾母细胞瘤

WT1，WTX，SIX1或SIX2，CTNNB1，MYCN，TP53，DROSHA或DGCR8，BC或，BCORL1

肾透明细胞肉瘤

BCORITDs

肾透明细胞癌

TFE3重排

其他肿瘤

(＜2%)

螺母中线癌

NUTM1-BRD4，NUTM1-BRD3，其他NUTM1重排

注：该内容翻译自参考文献。

临床前模型——类器官

上述关儿童实体瘤分子学特征的描述，有助于临床前对相关疾病发病机制、药物研发等方面的研究。但一般认为，肿瘤常表现出明显的分子异质性，具有侵袭性和耐药性。因此，良好的体外模型，包括独特的分子亚型迫切需要精准医学的发展，同时肿瘤治疗学的临床前研究通常需要在培养的肿瘤细胞中检测潜在的抗癌药物。类器官技术可利用病人自身的肿瘤组织，建立活体细胞模型，能够个性化筛选有效的治疗药物。在基因测序指导用药以外，为临床医师提供一个新的更加精准的治疗方案。目前我们已成功构建出具有特定分子特征的相关疾病模型库，其中包括含SS18-SSX1/SSX2融合基因亚型的滑膜肉瘤类器官模型，含PAX7-FOXO1融合的横纹肌肉瘤类器官模型及含特定分子特征的肾肿瘤类器官模型等（如下图）：

部分类器官模型明场照片（左：滑膜肉瘤；右：肾肿瘤）

Sanger测序：

二代测序:

RT-PCR:

项目联系人

许春伟