病例分享丨阿比特龙原研药vs仿制药,孰优

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泽珂?（醋酸阿比特龙片）一经上市，很快凭借其卓越的疗效数据，被国内外指南推荐为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）和高危转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的一线治疗选择。作为中国首个前列腺癌新型内分泌治疗药物，以其优异的临床疗效，引起国内企业争相仿制。真实世界中的原研药和仿制药孰优孰劣？本次为大家带来2例来自真实世界的病例分享，以飨读者。

病例一

病史

患者男，77岁，主诉：PSA升高4余年。

现病史：患者4年余前体检发现PSA升高，约5ng/ml，后增高至8ng/ml，未重视。年1月再次体检提示PSA=43.6ng/ml，外院因血小板偏低未及时穿刺，2月后PSA升高至ng/ml，且患者长期排尿不畅，夜尿增多（2-3次），遂至我院就诊。

直肠指诊：前列腺增大，双叶表面触及多处隆起结节（右叶更明显），质地硬，与直肠关系密切。

辅助检查

实验室检查：血小板（PLT）x/L，碱性磷酸酶（AKP）U/L，谷丙转氨酶（ALT）77U/L。

超声：前列腺49*47*32mm，突入膀胱，考虑恶性肿瘤，累及右侧精囊。

MRI：前列腺癌累及双侧精囊，与盆腔右侧壁及直肠关系密切。

图1MRI结果

病理活检：（前列腺穿刺12针）前列腺腺泡腺癌，Gleason评分4+4=8分。

SPECT/CT：全身多处骨转移（T11，L2，右髂骨，骶骨，左侧耻骨）。

诊断结果

（高危）转移性激素敏感性前列腺癌（cT4N0M1b）。

治疗经过

1.患者为高危mHSPC，给予仿制品阿比特龙（mgqdpo）治疗。年9月9日复查PSA降至1.59ng/ml，然而初始治疗后仅6个月PSA开始逐步升高，年7月27日PSA升至54.7ng/ml。

图2仿制品阿比特龙治疗后PSA水平

2.进一步复查PET-CT提示：前列腺癌，右侧精囊受累可能大，与前对比病灶缩小；多发骨转移，新增L3转移灶。

图3PET-CT结果

3.患者血清睾酮达去势水平，出现确认的PSA进展及新发骨转移灶，明确诊断为mCRPC，经与患者沟通后，年8月，给予原研阿比特龙（mgqdpo）治疗。

4.随访结果：PSA持续下降，最近2次PSA为0.37ng/ml和0.25ng/ml，睾酮水平降至0.5nmol/L。用药5月后影像学检查提示，MRI前列腺癌右侧精囊基本清晰；用药6月后ECT提示病灶稳定，L3病灶消失，L2病灶较前缩小。

图4原研阿比特龙治疗后PSA水平

图5原研阿比特龙治疗后睾酮水平

图6原研阿比特龙治疗后MRI结果

病例思考：

该患者初步诊断为（高危）mHSPC，经仿制品阿比特龙治疗后，PSA下降仅6个月之后就开始上升，时间数值上远低于LATITUDE研究1中实验组至PSA进展时间；且进一步复查PET-CT提示出现新发转移病灶。我们不禁反思：到底是该患者本身疾病进展较快，还是由于仿制品与原研药的临床疗效差异，患者未从阿比特龙治疗中获得足够的获益？与患者沟通后，给予原研阿比特龙治疗，PSA水平持续下降，用药5月后复查MRI提示右侧精囊累及缓解，用药6月后骨扫描提示骨病灶减少，最近一次复查提示骨病灶稳定。原研阿比特龙使患者PSA水平及转移病灶得到快速控制，再次印证了原研阿比特龙在真实世界临床实践中的疗效。

从作用机制角度分析2-6，肿瘤组织中的雄激素显著高于生理水平，即使已达血清去势水平，肿瘤内局部雄激素仍得以维持存在并活化雄激素信号通路。而原研阿比特龙能够全源阻断雄激素生成，有效降低血浆及骨微环境中雄激素水平。

图7阿比特龙能有效降低血浆及骨微环境中雄激素水平

从临床疗效数据分析，LATITUDE研究1证实，与对照组相比，阿比特龙联合泼尼松+雄激素剥夺治疗（ADT）延长mHSPC患者至PSA进展时间4.5倍（33.2vs7.4个月，HR=0.3，P＜0.），且显著延长中位影像学无进展生存期（rPFS）至33个月，亚洲患者肿瘤转移进展风险降低近七成，有助于发生转移的患者获得更长的生存时间。

图8至PSA进展时间

图9rPFS结果

阿比特龙原研药和仿制药“形”相似，但“质”不同。原研药的研发需经过漫长的临床前研究及临床研究，如化合物的合成纯化、短期动物实验、长期动物实验、临床Ⅰ~Ⅲ期研究，但仿制药不要求完成大规模的临床试验，仅通过生物等效性研究即提交审批上市。仿制药的生物利用度在原研药生物利用度的80%~%之内都认为两者具有生物等效性，但生物等效性在判定原则上会导致仿制药与原研药的生物利用度存在差异，而且会导致仿制药之间的生物利用度差异更大，因此生物等效性≠临床等效性7。

病例提供者：徐磊教授

徐磊教授

医院泌尿外科副主任医师硕士生导师

英国伦敦大学玛丽女王学院Barts医学院肿瘤学博士

医院泌尿外科HonoraryAcademicUrologist

复旦大学上海医学院外科学硕士

美国纽约哥医院泌尿外科实习医生

中华医学会泌尿外科协会（CUA）青委肿瘤学组

第四批医院西藏察雅国家医疗队队长

欧洲泌尿外科协会会员；韩国泌尿外科协会会员

点评（徐卓群）

随着阿比特龙在临床中获得广泛认可，我国已有多种阿比特龙仿制药获批上市。但原研药和仿制药并非%一致，尽管仿制药与原研药具有生物等效性，但生物等效并不意味着临床等效。该病例使用国产阿比特龙后，发生疾病进展，换用原研阿比特龙后，病情得到显著缓解，证明了原研阿比特龙在临床疗效中的优势。

生物等效性在研究对象上具有局限性。除麻醉药、Ⅰ类精神病药、高毒性药物、妇儿用药等特殊药物之外，一般药物的生物等效性试验都选择18~40岁的健康男性受试者，因此，其结果仅代表健康人群的生物利用度，而不能直接应用于真实世界的患者。

LATITUDE研究证实了阿比特龙用于高危mHSPC患者的显著获益，对于新确诊的高危mHSPC的患者，若首先使用原研阿比特龙治疗，患者预后可能更优。

点评专家：徐卓群教授

徐卓群教授

医院泌尿外科主任

主任医师、无锡首席医师、南京医科大学教授

中国抗癌学会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会前列腺癌学组委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会委员

中国性学会第四届性医学专业委员

江苏省医学会第二届器官移植学会委员

江苏省医学会第七、八、九届泌尿外科分会委员

江苏省医学会第九届泌尿学会肿瘤学组副组长

江苏省医学会第三届男科分会委员

二届无锡市泌尿外科学会主任委员

擅长肾癌、膀胱癌及前列腺癌等泌尿外科肿瘤的诊治，在肾移植方面有深入研究，对泌尿外科结石、先天性畸形、前列腺增生有深入的研究。精通、擅长泌尿外科微创手术。

病例二

病史

患者男，76岁，于年5月13日至门诊就诊。

主诉：进行性排尿不畅10年，加重2周。

既往史：既往脑梗病史，患有高血压10余年，自诉口服药物控制尚可。

直肠指诊：无压痛，前列腺肛检2度，质韧，无明显结节。

辅助检查

实验室检查：PSA.ng/ml。

超声：前列腺增生。

MRI：外周带偏左侧低信号影，右侧骸臼、坐骨支、耻骨下支及左侧股骨粗隆间异常信号，考虑转移。

ECT：胸骨、两侧肋骨、脊椎、盆骨多发骨质密度异常，考虑多发骨转移可能。

病理活检：前列腺腺癌，Gleason评分4+4=8分。

诊断结果

（高危）转移性激素敏感性前列腺癌，cT2cN1M1b。

治疗经过

1.年5月至年12月，使用传统联合雄激素阻断治疗（CAB）方案：戈舍瑞林+比卡鲁胺。随访结果显示，用药仅5个月后，出现PSA进展，连续3次升高（睾酮处于去势水平），确认进入mCRPC阶段。

图018.5-.12PSA随访结果

2.年1月至年7月，使用醋酸阿比特龙治疗。患者首先使用原研阿比特龙进行治疗，中途自行更换为仿制品阿比特龙，原因及时间未知。PSA随访结果显示，年1月起，PSA连续升高，确认PSA进展。

图11.1-.7PSA随访结果

3.年9月起，使用多西他赛mgd1/q3w+强的松5mgbid治疗。年8月至年2月，PSA随访结果提示，PSA仍持续上升。

图12.8-.2PSA随访结果

4.年2月至5月，再次换回原研阿比特龙治疗，随访结果显示PSA持续下降。

图13.2-.5PSA随访结果

病例思考

该患者诊断为mHSPC后，首先采用传统CAB方案，然而仅半年时间，快速进展至mCRPC阶段，提示高危mHSPC患者应尽早使用新型内分泌药物进行治疗。

该病例mCRPC阶段先用原研阿比特龙，PSA得到很好的控制，后自行换用仿制品，出现PSA进展，无法判断是疾病本身进展还是仿制品疗效不佳；后使用化疗后PSA持续上升，尝试性换回原研产品方案，PSA得到明显缓解，同样无法判断是原研药同仿制品的区别，还是化疗在中间起了作用。由此可见，虽然只是将原研产品更换成仿制品，但在疾病得到很好控制的情况下，更换治疗方案大大增强了临床判断的复杂性！

病例提供者：周永强教授

周永强教授

苏州大学附医院副主任医师

天津医科大学学士，南京医科大学硕士

医院进修，发表国内核心期刊数篇

同时主持有关前列腺癌课题两项

点评（庄君龙）

该患者在mCRPC阶段，使用阿比特龙治疗期间，自行由原研阿比特龙更换为仿制品阿比特龙，原因和时间未知，导致PSA先下降，后连续升高，确认PSA进展。此次疾病进展是否代表阿比特龙失效？答案未知。

随后，患者接受化疗，但PSA持续上升，再换回原研阿比特龙后，PSA开始下降。有研究显示，阿比特龙联合泼尼松（AAP）+多西他赛联合泼尼松（DP）+AAP的方案可使患者PSA获得缓解，延长患者生存时间8。但结合该患者的治疗过程：是化疗后使得该患者对阿比特龙再次敏感？还是由于之前患者自行更换为仿制品阿比特龙导致疗效变差，引起疾病进展？答案同样未知！

原研阿比特龙于年1月在中国上市，已在个国家获批，并广泛应用于全球超过47万的前列腺癌患者，积累了丰富的真实世界数据，尤其是中国人自己的循证，证实了在真实世界中稳定的疗效及安全性。

点评专家：庄君龙教授

庄君龙教授

医院泌尿外科副主任医师、硕士生导师南京大学医学博士、博士后

医院泌尿外科前列腺癌小组副组长

国家自然科学基金面上项目、青年基金获得者

江苏省自然科学基金优秀青年基金获得者

南京市卫生青年人才

江苏省泌尿外科学分会青年委员会委员

主持各类基金9项，第一作者发表SCI论文12篇

主攻方向为泌尿肿瘤特别是前列腺癌的精准化诊疗

编者手札

对于高危mHSPC患者及mCRPC患者的治疗，泽珂?（醋酸阿比特龙片）的疗效已获临床广泛认可：疗效肯定，可耐受性，安全性好。近年来虽然仿制药不断获批，但在临床实践中，仿制药与原研药的疗效仍存在差异。上述两份病例提醒我们，mHSPC患者的治疗应尽早使用原研阿比特龙，延长患者生存，同时可以减少临床疗效判定的复杂性，助力稳固的医患关系。

备注：文中醋酸阿比特龙片简称阿比特龙

参考文献：

1.FizaziK,etal.NEnglJMed.;:-60.

2.Mostagheletal.UrolOncol;27(3):-

3.ChenY,etal.LancetOncol,,10(10):-.

4.AngJE,etal.BrJCancer.,(5):-5.

5.AttardG,etal.JClinOncol.;26(28):-71.

6.EfstathiouE,etal.JClinOncol.;30(6):-43.

7.黄浪,等.北方药学.;08(8):83-84.

8.HuiWangetal.TranslAndrolUrol.Jun;9(3):-.doi:10./tau-19-.