癌症的靶向治疗（TargetedTherapies）
是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（某一蛋白，也可是某一个基因）来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。肿瘤靶向治疗的效果在很大程度上取决于“靶点”的存在。
癌症靶向治疗的耐受（Resistance）
是某些癌症非常可怕的“神奇能力”，也是癌症靶向治疗药物在使用一段时间后“失效”的重要原因。对逃脱机制的研究将有助于发现下一种癌症靶向药物、联合用药、防止或延缓下一次耐受，从而提高癌症患者的生存率。目前，学术研究发现了三种逃脱机制。其一，靶向基因发生了突变，导致靶向药物再不能准确地针对靶点，如EGFR突变在肺癌中产生的耐受。其二，重建靶点的下游信号通路，虽然靶向药物仍可针对靶点，但是癌细胞“绕过了”靶点直接激活下游通路。其三，一些癌症细胞可以通过叫做谱系重塑（LineagePlasticity）的机制，获得另一种细胞谱系的特征，从一种依赖于药物靶点的细胞类型转变成为另一种（不依赖于靶点）完全不同的细胞，从而逃脱靶向药物的攻击。谱系重塑是质的改变，而非在筛选压力下新产生了一小群耐药细胞。
撰文
陈苏仁（中国科学院动物研究所干细胞与生殖生物学国家重点实验室）
睾酮-AR信号通路
睾丸中间质细胞（Leydig细胞）的主要功能是合成睾酮。睾酮进入靶细胞后，以原型或经5α-还原酶作用转化为双氢睾酮（DHT），与胞浆内的雄激素受体（AR）结合，转入细胞核内与靶基因上的雄激素反应元件相（ARE）结合或与其他转录因子相互作用，调控靶基因的转录。
前列腺癌
是发生在男性生殖系统前列腺的上皮性恶性肿瘤。前列腺癌列男性恶性肿瘤发病率的前列，55岁后发病率逐渐升高。睾酮（Testosterone）刺激前列腺肿瘤的生长。前列腺癌的主要组织类型是腺泡性的肿瘤，它们具有管腔细胞（Luminalcells）的特征，极少有神经内分泌细胞的特征和缺乏基底细胞（Basalcells）的特征。靶向雄激素受体（AR）是治疗前列腺癌的重要方法。但几乎所有激素敏感型前列腺癌患者最终都会发展为激素非依赖性前列腺癌（或激素抵抗性前列腺癌）。当耐药后，癌细胞往往表现出神经内分泌细胞、基底型细胞特征。这就提示：前列腺癌通过“谱系重塑”机制逃脱了靶向雄激素受体（AR）的治疗。
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近日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MemorialSloanKetteringCancerCente）的CharlesL.Sawyers团队发现了前列腺癌细胞中的逃脱机制——TP53和RB1的功能缺失（突变），通过上调重编程转录因子SOX2的表达，促使前列腺肿瘤细胞“谱系重塑”，从雄激素受体（AR）依赖的管腔上皮细胞（Luminalepithelialcells）变成AR非依赖的基底样细胞（Basal-likecells），因而抗雄治疗（Anti-androgentherapy）便失去了效果。
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Enzalutamide（商品名：Xtandi）是一种雄激素受体（AR）拮抗剂，适用于治疗转移性去势（减少睾酮）耐受前列腺癌既往接受多西他赛患者。Enzalutamide通过美国食品和药物管理局（FDA）的优先审查程序获准，是被证实可延长晚期前列腺癌患者生命的靶向治疗药物。
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※TP53基因和RB1基因双重功能缺失导致Enzalutamide耐药性
研究人员通过前列腺癌细胞体外培养和裸鼠皮下成瘤（体内）实验发现：利用shRNA敲除TP53并不足以导致Enzalutamide耐药性；而TP53和RB1基因双重功能缺失导致了明显的耐药。
※TP53基因和RB1基因双重功能缺失导致前列腺癌细胞的谱系重塑
接着，研究人员通过RT-PCR、Western和RNA-Seq等技术发现，TP53基因和RB1基因双重功能缺失导致基底细胞（Basalcells）标志物表达显著升高↑，神经内分泌标志物表达显著升高↑，管腔细胞（Luminalcells）标志物表达显著降低↓。已知管腔细胞（Luminalcells）依赖雄激素受体（AR）存活，而基底细胞（Basalcells）不依赖雄激素-AR信号通路。因此，TP53基因和RB1基因双重功能缺失导致前列腺癌细胞的谱系重塑性，从而产生靶向AR治疗的无效。
※TP53基因和RB1基因双重功能缺失与SOX2表达存在高度关联
研究人员通过RNA-Seq比较了TP53非突变型/RB1非突变型肿瘤和TP53突变型/RB1突变型肿瘤中的转录因子表达。研究发现8个转录因子在双突变肿瘤中显著升高↑，其中SOX2升高得最显著，而其在非突变肿瘤中只有很低的表达。进一步研究揭示了TP53基因和RB1基因敲除直接导致了SOX2表达升高↑。
※SOX2介导了TP53基因和RB1基因双重失活导致的谱系重塑和Enzalutamide耐药
在前列腺癌细胞中补偿TP53↑和RB↑功能或抑制SOX2表达↓，可改变细胞标志物表达，阻断谱系重塑过程，使前列腺癌细胞重返对Enzalutamide（依赖AR）的敏感性。
参考文献：MuP,ZhangZ,GoodrichDW,DemichelisF,SawyersCL.SOX2promoteslineageplasticityandanti-androgenresistanceinTP53-andRB1-deficientprostatecancer.Science,Jan6;():84-88.
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罗斯维尔帕克癌症中心LeighEllis和DavidW.Goodrich研究团队在同一期Science杂志上报道了相似的研究成果，此项研究的特点是利用了Pten、Rb1、Trp53基因敲除小鼠。
通过小鼠模型，研究人员发现Rb1单敲（PBCre4:Rb1f/f）不足以导致前列腺癌；而Rb1敲除促进Pten突变引发的前列腺腺癌的谱系可塑和转移（PBCre4:Ptenf/f:Rb1f/f双敲小鼠产生严重的前列腺癌）。进一步敲除Trp53（PBCre4:Ptenf/f:Rb1f/f:Trp53f/f三敲小鼠）导致前列腺癌对抗雄治疗的抵抗。基因表达谱揭示了双敲和三敲小鼠肿瘤类似于（Mimic）人前列腺癌神经内分泌变体；小鼠和人肿瘤中表观遗传学重编程因子如Ezh2和Sox2表达都显著升高↑。通过在二敲和三敲的前列腺癌细胞中添加Ezh2抑制剂，研究人员发现，成功重塑了雄激素受体（AR）表达和对抗雄治疗的敏感性。
参考文献：KuSY,RosarioS,WangY,LodaM,SawyersCL,EllisL,GoodrichDW.Rb1andTrp53cooperatetosuppressprostatecancerlineageplasticity,metastasis,andanti-androgenresistance.Science,Jan6;():78-83.
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结语：
对癌细胞逃脱机制的深入研究将有助于发现下一种癌症靶向药物、联合用药、防止或延缓下一次耐受，从而提高癌症患者的生存率。
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