类器官在研究泌尿系统肿瘤中的潜力

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类器官在研究泌尿系统肿瘤中的潜力

宋凯（研一郭春明组）

Organoids(类器官)是在体外3D培养基中加入相应生长因子，由体细胞经去分化、重编程或干细胞诱导、增殖、分化组成的细胞团，具有和体内对应器官类似的细胞组成和组织结构但并不具有完整的器官功能。据美国癌症协会估计年将会有,人被确诊为癌症患者，其中59,将会死于泌尿系统癌症(比例约为0.)。在美国前列腺癌最为常见在导致男性死亡的癌症中位列第三，肾癌和膀胱癌也都在十种最常见恶性肿瘤中。因此通过建立类器官模型可以促进对泌尿系统致病机理的探索和诊断、治疗策略的优化。

类器官模型与传统模型的比较

传统的细胞系和基因工程鼠模型具有各自的缺点，细胞系的特点是在平板中培养获得单层且种类单一的细胞，这与体内的多因素环境（细胞外基质、基质、免疫细胞、细胞间通讯）相差很大以至于细胞实验和动物体内结果出现较大的差异，与3D培养细胞遗传特性稳定相比平板培养的肿瘤细胞遗传特性会发生变化，还有些肿瘤细胞不能在2D培养获得细胞系。使用基因工程小鼠肿瘤异种移植进行实验一定程度上可模拟体内环境但是依然会存在种间差异还会受到Cre介导凋亡的影响，也不能进行研究机制所需要的基因操作。

类器官可以在一定程度上对以上实验模型的不足进行补充，体外3D培养类器官的细胞可来源于细胞系、原始组织、胚胎干细胞、诱导多能干细胞、胚胎完整器官，获得的类器官具有多种细胞类型且分子特征和组织结构与来源组织相像（图1），Batchelder团队构建的肿瘤类器官的基因表达模式可维持21天。根据研究不同的肿瘤环境可以将不同类型细胞混合培养比如加入免疫细胞模拟免疫系统、加成骨细胞模拟癌细胞侵入骨髓，便于在对细胞进行基因编辑后进行3D培养观察生长情况。

图1从多能干细胞诱导分化为类肾器官

类器官应用方面

类器官在疾病方面的应用有：病因分析、疾病分类、治疗策略制定。在探究导致肿瘤发生的最小突变要求以及这些基因在癌变中的功能。对不同种类和来源的肿瘤类器官的分子特征进行分析作为划分肿瘤类型的依据，对治疗有参考意义。在癌症治疗中用类器官来做药物筛选、毒性测试、药物敏感性测试并且还用于寻找能够用来作预测、预后的生物标记来判断病情和治疗效果从而做到个性化用药(图2)，这种方法的效果还需要临床实验来和传统的护理标准进行比较。化疗是癌症治疗的一种手段，当器官或组织由于疾病损伤或肿瘤部分切除可使用培养的正常类器官或用基因编辑修正突变的类器官用于修复可以缓解相应的症状，但是替换完整器官的构想还不能够实现。

图2固体肿瘤取病灶进行类器官培养，用于癌症的高通量诊断和药物筛选类器官的不足

完整器官组织所需要的成分，一种解决方法是将多种祖细胞共培养得到更加类似于体内的环境，为了完善类器官培养体系需要对生物发育有更加深入的了解。不同肿瘤细胞进行类器官培养的成功率不同，现阶段并非所有的肿瘤细胞都可以培养成类器官。肿瘤类器官培养中混有正常细胞会影响肿瘤细胞的突变型。如透明细胞肾细胞癌亲本肿瘤细胞的vonHippel-Lindaul突变在未纯化的肿瘤细胞培养中消失，原因是培养过程中缺乏免疫系统。

有关类器官问题：

1.D培养和3D培养用于药物筛选，是否有异同？哪一个更能反映体内环境？

2.从尿液分离的间充干细胞能否培养成为类器官，进一步成为类膀胱体和类肾脏体？

3.从尿液来源的类器官体，能否用于高通量诊断和药物筛选？

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