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EU最新研究：激素敏感转移性前列腺癌分子特征全览
基因突变图谱与癌症的发生发展密切相关，然而，基因图谱中突变的相对频率与转移的相关性所知甚少。寡转移mCSPC的定义缺陷之一是过度依赖于所用成像系统的灵敏度，因此，更好地理解寡转移性疾病的分子异质性对于未来的试验设计和最终的患者治疗将是重要的。该项研究基于对转移可能是由潜在的基因组变化驱动的假设，分析临床分型生化复发(BCR)、异时性寡转移、异时性多转移、初发转移四个mCSPC队列的基因图谱，目的是在mCSPC的更广泛的背景下更好地描述寡转移CSPC的分子图景，建立对寡转移状态的更精确生物学的定义，并理解这种更精细的描述对预后和治疗结果的影响。文章标题：TheMutationalLandscapeofMetastaticCastration-sensitiveProstateCancer:TheSpectrumTheoryRevisited期刊：EuropeanAssociationofUrology影响因子：17.发布时间：年1月Take-homemassage转移状态无论是对肿瘤的诊断还是治疗均具有重要影响，临床定义的寡转移型前列腺癌对局部治疗、化疗等治疗方案均有良好预后。然而，寡转移仅停留在临床分型，对于诊断和治疗方案的选择具有非常大的限制；同时，目前寡转移过度依赖于成像系统的灵敏度。基于此，MatthewP.Deek等对名mCSPC患者进行回顾性研究，分为临床分型生化复发(BCR)、异时性寡转移、异时性多转移、初发转移四个队列，分析其相关基因的驱动突变与rPFS、CRPC进展时间、OS等的关联，发现了与mCSPC转移相关的突变基因TP53、Wnt和细胞周期基因。TP53基因突变与较短的rPFS和CRPC的发生独立相关。肿瘤突变图谱可以明确寡转移前列腺癌的生物学特征，弥补目前仅依据转移灶数量定义的局限。精读板块：
转移性疾病被更好地描述为一系列转移性倾向，目前临床上以病灶计数为代表。寡转移的含义便来源于此，在这种状态下，病变较少的患者的生物学行为更类似于局部疾病，而不是广泛的全身转移。目前的疗法对肉眼病变的局部治疗可能导致持久的疾病控制，在某些情况下，甚至治愈。例如：在肺癌和不同组织学异时性疾病中进行的一系列前瞻性随机试验表明，局部治疗提高了寡转移疾病的无进展存活率(PFS)和总存活率(OS)；在异时性寡转移去势敏感性前列腺癌(mCSPC)中，转移导向治疗(MDT)也延长了无雄激素剥夺治疗生存期和rPFS。
基因突变图谱与癌症的发生发展密切相关，然而，基因图谱中突变的相对频率与转移的相关性所知甚少。寡转移mCSPC的定义缺陷之一是过度依赖于所用成像系统的灵敏度，因此，更好地理解寡转移性疾病的分子异质性对于未来的试验设计和最终的患者治疗将是重要的。该项研究基于对转移可能是由潜在的基因组变化驱动的假设，分析临床分型生化复发(BCR)、异时性寡转移、异时性多转移、初发转移四个mCSPC队列的基因图谱，目的是在mCSPC的更广泛的背景下更好地描述寡转移CSPC的分子图景，建立对寡转移状态的更精确生物学的定义，并理解这种更精细的描述对预后和治疗结果的影响。
基线特征该研究纳入名mCSPC患者，其中
45名发生生化复发（BCR）
名发生异时性寡转移（≤5个转移病灶）
22名发生异时性多转移（＞5个转移病灶）
为初发转移。
诊断后的中位随访时间分别为77.7、86.3、82.2和27月。
在初发转移队列中，TNM肿瘤分期系统中T、N与Gleason分级结果存在出入；在BCR、寡转移、多转移队列中分期与分级结果一致。
中位rPFS：寡转移队列(n=47)、多转移队列(n=11)、初发转移队列(n=65)中分别为38.4个月、36.8个月、25.4个月(p=0.16；图1A)。
中位CRPC进展时间：存在显著差异(p0.)，BCR队列无进展，寡转移队列为.6个月(n=41)，多转移队列为86.3个月(n=15)，初发转移队列为15.6个月(n=81)。
中位数OS：存在显著差异(p0.)，BCR队列、寡转移队列未达，多转移队列为.4个月(n=8)，初发转移队列为87.4个月(n=26)。
图1转移类别与rPFS、CRPC进展时间、OS的关联
前列腺癌不同转移类别的基因组图谱包括TP53(p=0.01)、WNT(p=0.04)和细胞周期基因(p=0.)相关基因突变率在不同的转移类别存在较大差异。
而不同转移类别间TMB相似(p=0.3)。
寡转移队列基因突变频率介于BCR和多转移队列之间，多转移队列与初发转移队列相近(p0.05)。
图2转移类别与癌症相关基因突变关联分析
单变量负二项回归分析确定了与异时性转移灶数量增加相关的协变量，以下变量与多病灶转移相关(表1)：TP53突变(IRR1.45；p=0.)
DNA双链断裂(DDSB)通路突变(IRR1.61；p0.)
转移前PSA(IRR1.；p0.)
初发转移vs异时转移(IRR2.2；p0.)。
此外，当使用相同变量进行多变量Logistic回归分析时，DDSB突变仍然与异时性转移的发生相关(优势比3.49；p=0.03)。
表1转移病灶数量增加相关因素的多变量负二项分布前列腺癌转移类别与临床结果相关的基因组图谱
TP53基因突变与较短的中位rPFS相关(p=0.02)
在寡转移队列中，TP53突变仍然与较短的中位rPFS(p=0.，图3A)和中位CRPC进展时间(p=0.02，图3B)相关。
此外，携带TP53突变的患者8年OS率较低，但差异不显著(p=0.2；图3C)。DDSB、WNT、细胞周期和PTEN/PI3K通路的突变不影响rPFS、CRPC进展时间或OS。
图3TP53突变与临床结果关联分析多转移队列与寡转移队列对比分析中，TP53突变状态不影响两组rPFS。此外，在TP53突变患者中，中位CRPC发展时间和8年OS率也更接近于寡转移队列。
图4TP53突变在与转移类别关联分析多变量负二项分布分析，TP53突变与rPFS(HR1.59；p=0.03)和CRPC进展(HR1.71；p=0.01)相关。
展望该研究根据转移的数量和发生时间将mCSPC分为四个类别，发现TP53和DDSB通路中的基因突变与转移灶的数量密切相关。然而，该研究为回顾性研究，仍需要进一步设计前瞻性验证，增加样本量，将有助于重新定义寡转移性疾病。专家介绍尹楠
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副主任医师
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