化疗能否改善肌层浸润性膀胱癌根治性膀胱切除术后患者的预后？
周芳坚
医院
在全球范围之内，膀胱尿路上皮癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，在我国其发病率居泌尿系统恶性肿瘤之首。膀胱癌在确诊时约30%为肌层浸润性，大约15%存在局部或远处转移；此外，30%~40%的肌层浸润性肿瘤在整个病程中会出现远处转移。到目前为止根治性膀胱切除（包括盆腔淋巴结清扫）和尿流改道术是肌层浸润性膀胱癌的标准治疗。随着手术技术提高、广泛推行盆腔淋巴结清扫，根治术后患者生存率有一定提高。但仍有相当一部分患者术后会出现肿瘤复发或转移而死亡，5年生存率徘徊在50%左右；但肿瘤进展到膀胱外（非器官局限性），患者生存率更差。膀胱尿路上皮癌对化疗中度敏感，例如对转移性或不能手术切除的晚期膀胱尿路上皮癌患者应用以顺铂为基础的联合化疗有效率可达50%~70%，中位生存时间在12个月左右。许多研究已经证明如果要提高行根治性膀胱切出术的肌层浸润性膀胱癌患者长期生存率就必须对其辅以其他有效的系统性治疗方案。本文对肌层浸润性膀胱癌的新辅助化疗和辅助化疗近年的进展作一文献复习，看化疗能否改善肌层浸润性膀胱癌根治术的远期预后，为临床治疗决策提供参考。
1肌层浸润性膀胱癌患者根治性膀胱切除后的预后
肌层浸润性膀胱癌约占初发膀胱癌的30%。根治性膀胱切除+盆腔淋巴结清扫+尿流改道是肌层浸润性膀胱癌的标准治疗，术后患者5年总生存率为54.5%~68%，10年生存率为66%。对于肿瘤局限于膀胱且没有淋巴结转移的肌层浸润性膀胱癌患者，单纯根治性膀胱切除治后5年和10年生存率分别为89%和78%；但肿瘤一旦侵犯至膀胱外，根治术后患者的预后变差，pT3b患者5年和10年生存率分别为62%和61%，pT4患者为50%和45%。有淋巴结转移的患者预后更差，5年和10年生存率只有35%和34%。术前给予新辅助化疗或术后给予辅助化疗，根治术后肌层浸润性膀胱癌的患者远期生存有所提高，5年总生存率到达58%~68%。
2肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗
（1）?针对肌层浸润性膀胱癌患者根治术后复发和转移的问题，从20世纪70~80年代开始探讨膀胱癌化疗方案，并逐渐筛选出对膀胱癌较敏感的化疗药物。年纪念Sloan-Kettering肿瘤中心（memorialsloan-ketteringcancercenter，MSKCC）开始应用甲氨蝶呤、长春新碱、多柔比星和顺铂（即MVAC）方案对膀胱癌患者进行术前化疗，成为膀胱癌化疗的里程碑。90年代新一代细胞毒性药物（如吉西他滨、紫杉醇等）开始用于膀胱癌化疗，与顺铂联合应用获得了与MVAC相似的疗效，但耐受性更好，成为肌层浸润性膀胱癌患者根治性膀胱切除新辅助化疗的主要方案。尽管新辅助化疗能改善根治术后患者远期生存约5%左右，但临床应用状况并不乐观。文献报道—年间仅1.2%肌层浸润性膀胱癌患者接受新辅助化疗，—年间尽管接受新辅助化疗的患者比例提高到12%，但仅8%接受以顺铂为基础的新辅助化疗。由于新辅助化疗推迟根治性手术达3-4个月之久，那些对不敏感的患者因此可能影响根治术的效果，此外化疗的毒副作用可能会增加手术的风险，由于肌层浸润性膀胱癌的临床分期准确性只有70%左右，对那些被过高分期的患者存在过度治疗之可能，这些都是阻碍新辅助化疗临床应用的因素。
（2）?临床研究和Meta分析表明，新辅助化疗可提高局部晚期肌层浸润性膀胱癌患者根治术后远期生存率5%~8%，降低肿瘤相关性死亡率14%~16%，提高无病生存率22%~26%；有研究报道新辅助化疗后10周内行根治性膀胱切除术不会对预后产生不良影响。年欧洲泌尿外科学会推荐以顺铂为基础的新辅助化疗用于T2-T4aN0M0期肌层浸润性膀胱癌的治疗。但大多数报道认为，新辅助化疗对T2N0患者能否改善预后并不清楚，因此新辅助化疗用于局部晚期（cT3-T4aN0-1）患者比较合适，且应在２个疗程后评价化疗效果，如有效则继续２个疗程的巩固化疗，如无效应立即行根治性膀胱切除术；而对局限于肌层的患者（cT2N0期）或不耐受顺铂类化疗者，也不建议新辅助化疗而立即手术。
（3）?以顺铂为基础的MVAC方案作为新辅助化疗方案始于20世纪80年代，经过30余年的临床应用，已证实膀胱癌对该方案敏感且疗效确定，被认为是膀胱癌的标准化疗方案。但约50%患者因不能耐受其毒副作用而需减少化疗剂量，使其疗效受到影响。高剂量强度MVAC方案（HD-MVAC）是MVAC的优化方案，同时给予粒细胞集落刺激因子，因此毒副作用相对较小，且在给药剂量相同的情况下还能缩短给药时间。Sternberg等纳入例肌层浸润性膀胱癌比较了HD-MVAC方案和常规MVAC方案的疗效，随访7.3年，有效率为64%vs.50%（P=0.06），CR21%vs.９%（P=0.09），５年生存率21.8%vs.13.5%（P=0.），血液毒性41%vs.84%，中性粒细胞减少相关性发热10%vs.26%。结果显示HD-MVAC方案疗效较常规MVAC方案好，且在粒细胞集落刺激因子支持下前者毒副作用减轻。另外，HD-MVAC方案能缩短从肌层浸润性膀胱癌确诊到行根治性膀胱切除术治疗的间隔时间，从而降低因新辅助化疗延误手术时机的可能性。因此，年NCCN指南及EAU指南将HD-MVAC方案作为肌层浸润性膀胱癌的一线新辅助化疗方案，不再推荐常规MVAC方案。
吉西他滨是抑制DNA合成的阿糖胞苷类抗肿瘤药物，与抑制DNA复制的顺铂联合应用（GC方案）具有协同作用，能增强抗肿瘤作用。GC方案与MVAC方案疗效相当，但毒副作用更小，病人耐受性好，现在临床上比较常用。年Vonder等纳入例肌层浸润性膀胱癌患者对比GC方案与MVAC方案的疗效，结果有效率为49%vs.46%，化疗相关死亡1%vs.3%，中性粒细胞减少症71%vs.82%。但年随访数据更新结果表明，两个方案患者５年生存率并无差异（13.0%vs.15.3%，P=0.53）。最近研究发现，GC方案化疗后25.6%的患者达到pT0，与MVAC方案相似，说明GC方案与MVAC方案疗效相当，但其安全性和耐受性更好，是绝大多数患者优先选择方案。目前成为一线标准方案。临床常用3周和４周方案，NCCN指南推荐４周方案。
（4）?对于晚期膀胱癌三药（紫杉醇+顺铂+吉西他滨）联合的PCG方案（EORTC国际协作组的号随机对照Ⅲ期临床试验）有效率比GC方案高，并能提高3.1个月生存获益，且两方案耐受性相当。近期美国东部肿瘤合作组纳入29例肌层浸润性膀胱癌患者行白蛋白结合型紫杉醇、卡铂联合吉西他滨方案（ACaG方案）治疗，术后≤pT2N0、pT0分别为54.5%、27.3%，与GC方案相当。这些研究结果显示：含紫杉醇的新辅助化疗方案是肌层浸润性膀胱癌有效化疗方案之一。
3肌层浸润性膀胱癌辅助化疗
膀胱外浸润和淋巴结转移是根治术后肿瘤复发和死亡的原因，也是需要术后辅助化疗的主要原因。根治术后准确的淋巴结分期有助于临床医生准确判断复发高危患者和及时使用辅助治疗使这部分患者受益。年NCCN指南指出，pT2及以上膀胱癌不管淋巴结是否有转移，均建议行术后辅助化疗。pT3-4和（或）N0-3M0患者，根治性膀胱切除术后，5年生存率最高为25%~35%。因此辅助化疗推荐用于高危患者以延迟复发和提高生存率。国外4宗膀胱切除后辅助化疗的随机试验表明，对肌层浸润性膀胱癌根治术后进行单中心辅助化疗临床试验非常之难，包括满足入组条件的患者数量少、亚组分析困难、不能耐受全程化疗方案等，多数临床不得不提前终止。但这些研究建议，对于局部晚期膀胱癌患者或有盆腔淋巴结转移的患者，给予以顺铂为基础的联合辅助化疗可能改善生存率。但对T2期膀胱癌患者，辅助化疗改善术后生存不及T3和T4期患者明显。
欧洲肿瘤研究和治疗协会应用紫杉醇、吉西他滨和顺铂对例肌层浸润性膀胱癌患者进行辅助化疗研究表明（随访7年），接受新辅助化疗患者的5年总体生存率为60%，未接受辅助化疗的患者为31%。一项荟萃分析显示，对pT3-4或淋巴结阳性的膀胱癌分别行4个疗程的顺铂、环磷酰胺和多柔比星辅助化疗后中位生存时间分别为4.3年，不接受化疗者中位生存时间为2.4年（P=0.），淋巴结阳性者接受辅助化疗明显获益，仅27%肿瘤进展，而未行化疗者92%肿瘤进展，但该试验患者入组有偏差，对照组仅91例。因此对于盆腔淋巴结有转移的患者，术后辅助性化疗的疗效尚存争议。Resorlu等对行根治性膀胱切除术后78例局部晚期膀胱癌患者（pT3、pT4、pN+）分为观察组（46例）和辅助性化疗组（32例，化疗方案为GC或MVAC），化疗组平均总生存期和无疾病复发期时间为31.03、28.40个月，观察组则为22.17、18.09个月，差别明显（尽管无统计学意义）。多变量分析表明，淋巴结转移、术后辅助性化疗对于膀胱癌患者术后生存率是两个独立的预测因子。
尽管最近的meta分析（多个Ⅲ期临床，共例患者）表明，术后辅助化疗可提高无病生存率（RR=0.65，P0.），总体生存率亦有明显改善（RR=0.74，P=0.）。大设计良好的大宗病例的随机对照临床试验仍然缺乏，术后辅助化疗能否真正改善肌层浸润性膀胱癌根治术后远期生存仍然存在争议。
结束语
以顺铂为基础的新辅助化疗可提高局部晚期肌层浸润性膀胱癌患者根治术后远期生存率，由于临床分期的准确性只有70%，加上相当一部分患者对化疗不敏感，和延误手术时机的问题，新辅助化疗在临床上应用并普遍。临床观察和有限的临床研究表明，辅助化疗可延迟高危患者根治术后复发和提高生存率，但缺乏设计良好的大样本的多中心随机对照Ⅲ期临床研究。
参?考?文?献
1.SiegelR，NaishadhamD，JemalA，CancerStatistics.CACancerJClin.，63（1）：11-30.
2.HautmannRE，dePetriconiRC，VolkmerBG.25yearsofexperiencewithneobladders：long-term北京看白癜风效果好专科医院治白癜风西宁哪家医院好
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