前列腺癌药物研发进展

前列腺癌简介

前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在欧美国家仅次于肺癌，位居男性癌症死亡的第2位。近年来我国前列腺癌的发病率呈逐年上升趋势，且大多数前列腺癌患者确诊已为晚期。前列腺癌具有高度异质性和激素敏感性。年，CharlesHuggins首次报道前列腺阻断对前列腺病人的有益效果。这个发现使研究者明白阻断雄激素受体（AR）可以成为有效的抗前列腺癌策略。当前转移性前列腺癌的初治手段仍然是雄激素剥夺治疗（androgendeprivetherapy，ADT），包括手术去势和药物去势。尽管ADT可以使前列腺癌缓解2~3年，但疾病仍将不可避免地进展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistantprostatecancer，CRPC）。CRPC愈后极差，中位生存期小于20个月，临床治疗具有极大的挑战。随着近年来基因技术的发展，为前列腺癌生物学研究、新型药物靶标的确认以及分子靶向治疗带来机会。尽管目前CRPC的发生和发展机制尚不完全清楚，但是随着众多CRPC治疗新药的涌现，CRPC的系统治疗发生了很大变化。

靶点及治疗药物

不同于单一性疾病，前列腺癌具有多种不同的亚型，这些亚型是由不同的基因突变所决定的。转移性CRPC基因组研究表明，90%的前列腺癌存在基因变异，这些变异很有可能成为临床上潜在的药物靶标。目前前列腺治疗领域最有前途的药物靶点包括AR及其变体以及关键信号通路（PI3K-AKT、WNT信号通路以及DNA修复路径）中的相关靶点。表1列出了CRPC潜在的药物治疗靶标。这些靶点几乎都可以通过现有的或者在研的治疗药物调节。

表1：前列腺癌潜在的药物治疗靶点

表注：APC，结肠腺瘤性息肉病蛋白；AR，雄激素受体；ATM，共济失调毛细血管扩张症突变基因；AURKA，极光激酶A；BET，bromodomainandextraterminal；BRCA，乳腺癌易感蛋白；BRD4，溴含蛋白；BR-DIM，BioResponse3,3?-二吲哚甲烷；CHD1，染色质解旋酶DNA结合蛋白1；EGFR，表皮生长因子受体；ERK，胞外信号调节激酶；ETV1，ETS变异体基因1；EZH2，Zeste基因增强子同源物2；HDAC，组蛋白去乙酰化酶；HSP90，热休克蛋白90；LBD，配体结合域；LHRH，促黄体生成激素释放激素；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；MEK，MAPK/ERK激酶；NTD，氨基末端结构域；PARP，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶；PD1，程序性细胞死亡受体1；PDL1，程序性细胞死亡配体1；PI3K，磷脂酰肌醇3-激酶；RB1，视网膜母细胞瘤相关蛋白；siRNA，小干扰RNA；SNP，单核苷酸多态性；SPINK1，丝氨酸转肽酶抑制剂Kazal1型；SPOP，核蛋白SPOP；TMPRSS2，跨膜蛋白酶丝氨酸2；USP9X，X染色体连锁的泛素特定蛋白水解酶9.

近年来，随着人们对CRPC认识的不断深入，有多个具有新颖作用机制的治疗药物已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市（图2）。目前CRPC的化疗药物主要有多西他赛和卡巴他赛，作用于肿瘤细胞微管，通过阻碍细胞有丝分裂，诱导细胞凋亡。年，多西他赛与强的松的联合疗法被批准用于治疗mCRPC患者。卡巴他赛对多西他赛耐药的前列腺癌细胞具有较强作用，主要原因在于卡巴他赛对造成多西他赛耐药的P-糖蛋白亲和力低。临床上使用的治疗CRPC的主要内分泌治疗药物有阿比特龙和恩杂鲁胺。阿比特龙是睾酮合成途径关键酶——细胞色素P-α脱羟基酶抑制剂，主要通过抑制雄激素的合成来发挥作用。而恩杂鲁胺通过抑制AR复合物的核易位和诱导AR的构象变化防止其与DNA结合而发挥作用。治疗CRPC的临床药物还有免疫治疗剂sipuleucel-T。它是首个通过FDA批准用于mCRPC的免疫调节剂，以局限于前列腺组织内的前列腺酸性磷酸酶（PAP）作为靶抗原，刺激自身免疫反应，杀灭前列腺癌细胞。除此之外，放射治疗药物镭-也在年5月被FDA批准用于治疗有症状性骨转移及无已知内脏转移的CRPC患者。针对CRPC的在研药物层出不穷，但仍然存在很大的挑战，很多处于研发后期的药物无法显著延长CRPC患者的生存期而宣布失败，包括卡博替尼、Orteronel等。目前，CRPC主要的临床试验药物如表3所示。

图1：FDA批准的CRPC治疗新药上市年度一览表

表2：CRPC主要临床试验药物

表注：ADC，抗体药物偶联；AR，雄激素受体；AURKs，极光激酶；CSF1R，巨噬细胞集落刺激因子1受体；CTLA4，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4；CYP17A1，细胞色素Pc17α；eIF4E，真核细胞翻译起始因子4E；ER1α，雌激素受体1α；FLT3，Fms样酪氨酸激酶3配体；GM-CSF，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；HSP27，热休克蛋白27；LHRH，促黄体生成激素释放激素；MMP9，基质金属蛋白酶9；MRP14，迁移抑制因子相关蛋白14；MUC1，粘蛋白1；NF-κB，核因子κB；PDGFRα，血小板衍生生长因子受体α；PSMA，前列腺特异膜抗原；PTHRP，甲状旁腺激素相关蛋白；RXR，视黄醇类x受体；TRPM2，睾酮抑制的前列腺信使2.

小结

总之，近年来晚期前列腺癌的药物治疗研究取得了突破性进展，大量新药的上市给患者带来了更多选择，但针对CRPC的治疗仍具有较大挑战。CRPC发生发展相关的机制及靶点更加深入的研究也给新药研发提供了新的思路。更具个体化治疗的方案可能是今后晚期前列腺癌治疗药物研发的探索方向。探索每种新药物的最适患者群，探索特异性的生物标志物，从而使患者最大限度获益，提高其生活质量，延长其生存期。

参考文献

1、　　韩博等.去势抵抗性前列腺癌的发生发展机制及药物治疗新进展.山东大学学报,,53(9),1-7;

2、　　TimothyA.Yapetal.Drugdiscoveryinadvancedprostatecancer:translatingbiologyintotherapy.NatureReviewsDrugDiscovery,,15,-；

3、　　闫惠忠等.晚期前列腺癌的药物治疗进展.中国药物与临床,,16(1),56-57.

来源：创药网

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