盘点2016年泌尿男生殖系统肿瘤临床研究

作者

国家癌症中心中国医学科学院北医院周爱萍马建辉

年泌尿男生殖系统肿瘤临床研究进展的精华主要集中在靶向治疗和免疫治疗。免疫治疗在肾癌和尿路上皮癌中的研究更为深入，对去势抵抗前列腺癌的靶向治疗终于取得了突破性进展。纵观这一年来的研究进展，笔者对其进行了简单的梳理，大致分为以下几个部分进行介绍。

肾癌治疗：突破不断

严格舒尼替尼剂量管理，可改善高危肾透明细胞癌患者生存获益

靶向药物能否在肾癌术后辅助治疗中发挥作用，是近10年来业界一直期待回答的问题。已经发表的ASSURE研究中，无论是舒尼替尼还是索拉非尼，在局限性和局部进展性肾癌患者术后的辅助治疗中，并未能显示出较安慰剂组患者有改善生存期的优势。

但在今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发布的S-TRAC研究却提示，对高危肾癌患者术后辅助舒尼替尼治疗1年，可以显著推迟复发时间。

S-TRAC是一项全球多中心、随机对照、双盲的Ⅲ期临床研究，对局限性和局部进展性肾透明癌患者术后辅助使用舒尼替尼或安慰剂，旨在评价对高危肾透明细胞癌术后辅助舒尼替尼治疗的有效性和安全性。研究主要终点为无病生存（DFS）期，次要终点指标:总生存（OS）、安全性/毒性、患者报告的结局、生物标志物分析。

研究中，对高危肾透明细胞癌患者的定义是基于改良的UISS标准：T3和/或N+。研究共入组例患者。手术后的患者被随机分为接受标准剂量的舒尼替尼（50mg，连用4周休2周）或接受安慰剂治疗1年。

结果显示，舒尼替尼组和安慰机组患者的中位DFS期分别为6.5年和4.5年[风险比（HR）为0.，P＝0.]。

截至报告时，两组分别有20.7%和20.9%患者死亡，初步看总生存无差别。两组完成治疗的比例分别为55.5%和69.4%，药物减量比例为45.8%。舒尼替尼治疗组的3~4级不良反应较多。最常见的3/4度不良反应分别为手足皮肤反应（15.0%），高血压（7.8%），中性粒细胞减少（7.5%）和血小板减少（4.9%）。舒尼替尼的相对剂量强度88.4%。但是对患者生活质量有所影响的仅为腹泻和食欲下降。

S-TRAC和ASSURE研究的结果不同。仔细分析其内在原因，主要包含以下几个方面。

1.S-TRAC研究入组的均为肾透明细胞癌患者，而ASSURE研究中非透明细胞癌占20.1%。

2.S-TRC研究入组的均为高危肾透明细胞癌患者，而ASSURE研究中危患者占33.4%。

3.S-TRAC研究中舒尼替尼的剂量管理严格，起始剂量均为50mg，只允许减量一次至37.5mg；而ASURE研究中对剂量的管理不严格，只有69.6%的患者起始剂量为50mg，最低剂量允许降至25mg，ASSURE和S-TRAC研究中舒尼替尼的剂量强度分别44.5%和88.4%。

以上比较提示我们，严格把握适应症（即高危透明细胞癌患者），严格的剂量管理，可能是S-TRAC研究取得成功的保障。

由于在S-TRC研究中入组的中国患者只有59例，因此，如何在中国高危肾透明细胞癌患者术后的辅助治疗中，合理、安全地应用舒尼替尼仍然值需进一步探索。

此外，从目前的初步结果看，舒尼替尼辅助治疗并不延长OS。因此，临床实践中还应该权衡治疗风险与获益比、患者的意愿和费用决定是否推荐舒尼替尼辅助治疗。我们也期待其他的辅助治疗研究的结果，以综合判断循证医学证据的级别。

联合治疗是肾癌免疫治疗的发展方向

免疫治疗已经成为晚期肾癌酪氨酸激酶抑制剂（TKI）失败后的标准治疗手段之一，但只有部分人群受益，如何提高疗效是目前肾癌免疫治疗领域重要的研究方向。

有研究表明，血管内皮生长因子（VEGF）-TKI可以减少调节性T细胞和骨髓源性抑制细胞的数量；另一方面疾病进展时，往往VEGF表达上调可以进一步抑制树突状细胞的成熟。因此，从作用机制看，抗血管生成的TKI联合免疫治疗具有协同作用。

值得注意的是，TKI起效快，但长期缓解的比例不高，而程序性死亡分子1（PD1）单抗则缓解时间长，两者联合可起到相得益彰的效果。今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上报告的两个PD1/程序性死亡受体-1（PD-L1）单抗联合阿西替尼治疗晚期肾癌研究的初步结果均令人振奋。

年ESMO会议上报告了阿昔替尼联合PD1单抗pembrolizumab，一线治疗晚期肾细胞癌的多中心Ⅰb期临床研究结果。研究所纳入52例患者的客观缓解率（ORR）为71.2%，94%的患者肿瘤有不同程度的缩小。最常见的3级不良反应（AE）包括：高血压（9例）；腹泻（5例），头痛（4例），疲劳、体重减轻和ALT升高（各3例）；4级AE包括呼吸困难和高尿酸血症各1例。

另一项研究（JAVELINREANAL）则报告了avelumab（一种全人化抗PD-L1单抗）联合阿昔替尼一线治疗晚期肾细胞癌的Ⅰb期结果。研究显示，治疗对纳入的6例患者%有效，其中5例已经缓解30周以上。3~4级的不良反应主要为高血压。

以上两项研究虽均为Ⅰ期，但这些结果强烈提示，TKI联合PD1单抗作为一线治疗具有高度的抗肿瘤活性。结合免疫治疗的特点，推测这样的联合治疗可能会取得更为持久的无进展生存（PFS）和OS。目前，贝伐珠单抗＋阿特朱单抗（atezolizumab）与阿昔替尼联合avelumab治疗晚期肾癌的Ⅲ期研究已在进行之中。

ESMO年会上，还更新了Checkmate研究关于nivolumab联合ipilimumab一线治疗转移性肾癌的结果。该研究共入组94例患者，N3I1组（剂量为NIVO：3mg，IPI：1mg）和N1I3组（NIVO：1mg，IPI：3mg）。经确认的两组患者ORR均为40.4%，但N3I1组完全缓解（CR）率较高（10.6%对0）。

两组患者的中位缓解时间相当（20.4个月对19.7个月）；中位PFS期分别为6.6个月及9.1个月。这样的联合治疗虽然有效，但不良反应也很可观。N3I1组和N1I3组3/4级治疗相关AE发生率分别为38.3%和61.7%。

解读肾癌免疫治疗的规律

年11月美国食品与药物管理局（FDA）批准将nivolumab用于治疗晚期肾细胞癌。

年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项研究（摘要号）公布了中位随访4年nivolumab治疗转移性肾癌的Ⅰ/Ⅱ期研究的生存结果；另一项研究（摘要号）则对Checkmate-研究的Ⅲ期生存结果进行了深入的分析。这两项研究的发布，进一步揭示了免疫节点靶向药物治疗晚期肾癌的突出疗效以及其与传统治疗的不同之处。

Nivolumab治疗晚期肾癌的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，共入组例患者，中位随访4年时，约1/3的患者仍然存活。Ⅱ期临床研究中，34%的患者生存时间超过5年。而从Ⅰ期临床研究患者的生存曲线看，患者的生存获益在48个月后进入了平台期。

亚组分析提示，nivolumab的疗效不受预后因素的影响，无论预后良好、中等或差的患者，从nivolumab治疗中获得了生存期的延长。

在既往的研究中，对于这一类患者，依维莫司或阿昔替尼治疗组患者的中位生存时间约为14~16.5个月，生存曲线在20个月后常呈陡然下降趋势；提示长期生存的患者较少。卡博替尼是FDA批准用于治疗针对VEGFR的TKI失败后转移性肾癌的另一个靶向药物，其中位生存时间可达21.4个月，但尚未报告远期生存情况。

而在该研究中，Ⅰ/Ⅱ期研究中入组的患者分别为经1~5或1~3个方案失败的患者。Nivolumab治疗在初期研究中，展现出了令人欣喜的疗效。

在checkmate-的Ⅲ期研究中，nivolumab治疗经1~2个酪氨酸激酶抑制剂（TKI）失败的转移性肾癌的患者，疗效显著优于依维莫司（中位生存时间分别为25个月及19.6个月）。

莫策（Motzer）等进一步分析发现，这一生存获益不仅见于完全缓解（CR）/部分缓解（PR）的患者，对于疾病稳定（SD）的患者，nivolumab同样也较依维莫司有显著的生存改善。且对于接受nivolumab治疗的患者，在治疗开始后4个月内有效和稳定的患者总生存（OS）无差别。

更为令人惊讶的是，即使同样是疾病进展的患者，nivolumab治疗组患者的生存也显著优于依维莫司（分别为14.0个月对9.8个月）；且获得长期生存的患者中，近50%的患者近期疗效评估为SD/PD。

这一结果提示，无论肿瘤是否缩小，nivolumab对所有晚期肾癌患者均有延长生存的潜能。可能的解释为，针对免疫节点的药物通过对机体免疫功能的提升，改善了机体的状态，延缓了肿瘤的发展，从而延长了生存。这可能也是免疫治疗更为引人入胜的地方，与传统的化疗和靶向治疗药物截然不同。

从以上进展可以看出，针对免疫节点的靶向药物可以使晚期肾癌患者获得长期生存的机会。

尿路上皮癌治疗的里程碑：免疫治疗获批

年ASCO会议上，再次更新了程序性死亡受体-1（PD-L1）单抗atezolizumab一线和二线治疗晚期尿路上皮癌的研究结果。年5月，美国食品与药物管理局（FDA）批准了atezolizumab治疗铂类失败的晚期尿路上皮癌的适应证。这是近年来晚期来泌尿上皮癌治疗中取得的重大进步。

此外，nivolumab和pembrolizumab也分别在二线治疗中取得了肯定的疗效。

在atezolizumab一线治疗晚期尿路上皮癌的研究（IMvigor）中，入组对象为不适合接受铂类治疗的初治患者，共入组例。70%的患者因为肾功能不全不适合铂类治疗，20%为美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分2分，14%为听力障碍，6%为伴有外周神经病变2级或以上。

结果显示，研究纳入患者的客观缓解率（ORR）达24%，CR率为7%，IC2/3＋患者的有效率为28%，IC0和IC1＋患者的有效率分别为21%和23%。另外，atezolizumab对上尿路尿路上皮癌的有效率高于下尿路，分别为42%和17%。所有患者中位生存时间为14.8个月。安全性良好，大多数反应为1~2度。

在atezolizumab二线治疗晚期泌尿上皮癌的研究中，共入组例铂类失败的二线患者，主要终点指标是ORR。

结果显示，共48%的患者肿瘤有不同程度的缩小，ORR达16%，中位生存时间7.9个月。IC2/3+，1+和0+的患者的有效率分别为28%、11%和9%，中位生存时间分别为11.9个月、6.7个月和7.9个月。CR率分别为15%、4%和2%。中位有效时间为2.1月。所有患者中位生存时间为11.9个月。

已上市的另外两个程序性死亡分子1（PD1）单抗亦被证实在晚期尿路上皮癌的二线治疗中有效。

在nivolumab单药治疗泌尿上皮癌的研究中，入组的对象为对转移性疾病进行≥1线含铂治疗后疾病进展，或完成既往含铂新辅助或辅助治疗1年内复发的患者，共78例。

结果显示，研究纳入患者的ORR达24.4%，CR为6.4%；PD-L1＜1%和≥1%患者的ORR无显著差别（26.2%对24.4%），中位无进展生存（PFS）期为2.8个月，中位OS期9.7月。

KEYNOTE-研究中，对于一线铂类治疗失败后的尿路上皮癌患者，按1︰1随机接受pembrolizumabmg（q3w）或研究者选择的化疗方案[多西他赛75mg/m2或紫杉醇mg/m2或长春氟宁mg/m2（q3w）]。共入组例患者。

结果显示，pembrolizumab组与化疗组的中位OS期分别为10.3个月和7.4个月（P＝0.），ORR分别为21.1%和11.4%（P＝0.），中位PFS期分别为2.1个月和3.3个月。3~4级的不良反应发生率分别为15.0%和49.4%。

去势抵抗前列腺癌：PARP酶抑制剂的精准突破

多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）催化的多聚ADP-核糖化反应，是一种重要的蛋白质翻译后修饰手段，在DNA修复、染色质结构重塑、基因转录、细胞周期和细胞凋亡等过程中发挥重要作用。已有研究证实，对于携带有胚系BRCA2基因致病突变、标准治疗失败的去势抵抗前列腺癌（CRPC），PARP酶抑制剂可取得持久的缓解。而DNA修复基因异常的患者，在CRPC中的比例约为25%~30%，因此推测，在散发性的、有DNA修复基因缺陷的CRPC中，PARP酶抑制剂也可能行之有效。

《新英格兰杂志》（NEnglJMed）发表了一项英国研究，其关于PARP抑制剂奥拉帕尼（olarparib）治疗CRPC的Ⅱ期结果引起了轰动。研究共入组经标准治疗（多西他赛、阿比特龙或恩杂鲁胺）失败的CRPC患者50例，通过奥拉帕尼mgbid治疗主要终点指标是ORR。

结果显示，49例患者可评价，ORR为33%。通过二代测序，49例患者中有16例检测到了DNA修复基因的缺失或突变，包括BRCA1/2、ATM、范可尼（Fanconi’s）贫血基因和CHEK2基因。

这16例患者中，14例（88%）治疗有效。其中，全部7例BRCA2基因突变患者和4例ATM突变（共5例）患者均有效。

标志物阳性和阴性患者的中位PFS期分别为9.8个月和2.7个月，中位OS期分别为13.8个月和7.5个月。最常见的4度不良反应为贫血和乏力（12%）。

这一研究的意义重大，奥拉帕尼是目前在CRPC治疗中唯一显示对突出有乐观疗效的靶向药物。虽然这只是一项Ⅱ期临床研究，但由于研究夯实的理论基础以及合理的设计，筛选出了高度精准的可预测疗效的生物标志物，其特异性达到了94%。这是精准医学在CRPC中的完美表现。

周爱萍教授

马建辉教授

综上所述，肾癌的免疫治疗已经由二线快速推进到一线，发展方向为与抗血管生成的VEGF/VEGFR抑制剂联合。这些治疗手段在把肾癌转变为一种与人类和平共处的慢性病的道路上迈出了最有希望的一步。

舒尼替尼在肾癌的辅助治疗研究中提高了DFS，但我们希望更多的循证医学支持以及综合多因素考虑辅助治疗的决策。无论是一线还是二线治疗，PD-1和PD-L1单抗治疗泌尿上皮癌均取得了一致的疗效，为这一疾病提供了更为丰富的治疗选择。而PARP抑制剂在CRPC中的成功表现，再次体现了分子生物学检测在精准医学中的重要性。

编辑：《中国医学论坛报》叶译楚