第届美国泌尿外科年会（AUA18）于当地时间5月18日~21日在美国海港城市旧金山MosconeCenter召开。AUA年会是世界上最具影响力的泌尿外科会议之一。来自全世界多个国家和地区的名泌尿外科专家参加此次会议，大会收录超过篇研究摘要（其中肾癌篇，尿路上皮癌篇，前列腺癌9篇）。目前免疫治疗作为泌尿系统肿瘤富有前景的治疗方式之一，其研究进展逐渐受到业内瞩目，本次大会收入免疫治疗相关摘要60余篇，其中肾癌11篇，尿路上皮癌26篇，前列腺癌14篇。免疫治疗也是今年EAU/ASCO-GU等会议的热门议题。
《肿瘤瞭望》医院泌尿外科龚侃教授进行盘点，回顾和展望免疫治疗在泌尿系统肿瘤的最新进展。
背景肿瘤的治疗是世界性难题，常规的治疗方式以手术、化学治疗、放射治疗及靶向治疗为主，但这些传统治疗手段的效果已达到瓶颈，近年来免疫治疗逐渐成为肿瘤的热点研究，并为肿瘤治疗带来了新的曙光。目前广义的免疫治疗包括免疫检查点抑制剂（CTLA-4和PD-1）、免疫细胞治疗（CAR-T）、溶瘤病毒、治疗性抗体、癌症疫苗以及免疫系统调节剂等。
以细胞因子（白介素-2、干扰素-α）为代表的免疫治疗曾是晚期肾癌的主要治疗方法；卡介苗（BacillusCalmette-Guerin，BCG）膀胱灌注是推荐用于高危非肌层浸润性膀胱癌术后预防复发的主要治疗方法；而前列腺癌疫苗（Sipuleucel-T）为首个被美国FDA批准的治疗性癌症疫苗。随着以程序性死亡受体1（ProgrammedCellDeathProtein1，PD-1）/程序性死亡配体1（ProgrammedDeath-Ligand1，PD-L1）单抗为代表的免疫检查点抑制剂的出现，泌尿系肿瘤的免疫治疗开启了新纪元，尤其在膀胱尿路上皮癌领域得到快速发展，打破了近三十年治疗无明显进展的僵局。
肾癌免疫治疗在今年的AUA大会中来自华盛顿Georgetown的Michael教授介绍了肾癌免疫治疗的过去、今天和未来。免疫检查点抑制剂（CPIs）及CAR-T治疗目前被认为是肿瘤治疗史上的里程碑。既往针对肾细胞癌的干扰-α以及白介素-2治疗对病人生存获益有限，对于进展期或远处转移的肾细胞癌，研究显示联合应用CPIs+VEGF抗体更为合理。Michael教授认为CPI+anti-VEGF联合治疗的结果令人鼓舞，很可能被FDA批准用于肾细胞癌的治疗。
此外，今年的EAU大会中，在GameChangingSession这一环节，Grimm教授展望了肾癌免疫治疗未来的发展方向，联合免疫治疗以及免疫治疗联合靶向VEGF的治疗是未来发展的趋势。此外，高危肾癌的术后辅助免疫治疗的研究结果值得大家的期待。相信在未来的几年内，免疫治疗还会给大家带来更多的惊喜。
那么如何提高免疫治疗的疗效呢？今年ASCO-GU大会中Bernard教授报道了一项比较Nivolumab（纳武单抗）＋Ipilimumab（伊匹单抗）双药治疗对比舒尼替尼在未经治疗的转移性肾细胞癌（mRCC）患者中的治疗作用，结果发现双药联合治疗可以显著提高治疗的有效率，其中完全缓解（CR）率为9%，部分缓解（PR）率为32%，均显著高于舒尼替尼组。此外，对于PD-1/PD-L1抑制剂联合TKI药物治疗，目前有多项相关临床试验正在进行，初期结果显示PD-1/PD-L1抑制剂＋TKI对于晚期肾癌具有显著的治疗效果。
免疫检查点抑制剂Nivolumab（纳武单抗）在年经FDA批准用于既往曾接受过抗血管生成疗法的晚期肾癌患者，鉴于肾癌患者对Nivolumab（纳武单抗）治疗的应答率不高（20%）的现状，本次AUA大会中一项来自德国慕尼黑的Staehler教授研究指出可以借助多色流式细胞术、NanoString技术和MSI检测一系列可靠的生物标记物（例如CD4+、Foxp3+、Treg等）来帮助预测肾癌患者对免疫检查点抑制剂治疗的应答。
综合以上的研究结果，未来肾细胞癌治疗方向趋于免疫治疗或者免疫治疗联合TKI治疗。
尿路上皮癌免疫治疗近十余年来晚期尿路上皮癌的治疗尚无重大突破，特别是二线治疗仍处于探索阶段，虽然不断尝试新型化疗药物以及靶向药物等，但仍无标准二线治疗方案。近年来肿瘤免疫治疗的突破性进展，给晚期尿路上皮癌的治疗带来了新的曙光。年ASCO年会对晚期尿路上皮癌的进展情况报道显示，以拉帕替尼和Apatorsen为代表的靶向治疗Ⅱ期临床研究均告失败，而以抗PD-1以及PD-L1为代表的肿瘤免疫治疗值得期待。目前FDA已经批准五种免疫检查点抑制剂用于晚期尿路上皮癌的二线治疗或不能耐受铂类患者的一线治疗。
对于高级别非肌层浸润性膀胱癌，术后辅助治疗是预防复发的重要手段。电切术后行卡介苗（BCG）膀胱灌注辅助治疗可降低肿瘤复发和进展为肌层浸润性尿路上皮癌的风险。然而，对于卡介苗治疗无应答或复发型非肌层浸润性尿路上皮癌患者后续如何治疗，BCG是否会通过作用于免疫细胞从而产生适应性免疫抵抗等问题的答案均未知。本次AUA大会来自纽约的MaxKates教授报道了BCG治疗无应答的患者人群中约有25%肿瘤细胞PD-L1阳性表达，而BCG治疗有效的患者人群PD-L1均为阴性表达（p＜0.01）。该研究结论显示BCG治疗后复发的非肌层浸润性尿路上皮癌患者可能会从BCG联合免疫检查点抑制剂治疗中获益。
关于肌层浸润性膀胱癌的免疫治疗，来自意大利的Necchi教授报告了肌层浸润性膀胱癌根治术前行Pembrolizumab（派姆单抗）新辅助治疗的中期研究结果，研究自年2-11月共纳入24例患者。中期结果显示，14例患者可进行主要终点评估，其中4例病理为pT0，3例为pTa/is，19例患者有MRI可评估的治疗应答。研究显示术前行派姆单抗的新辅助治疗安全有效。免疫检查点抑制剂Pembrolizumab（派姆单抗）用于肌层浸润性尿路上皮癌术前新辅助治疗具有一定的应用前景，但仍需要前瞻性、大样本研究进行验证。
然而，尿路上皮癌和膀胱癌的突变谱异常复杂，肿瘤存在明显的异质性，这就决定了其对免疫治疗反应的差异很大，那么是否存在有效的能够预测免疫治疗疗效的标志物呢？在今年的EAU大会中，T.Powles教授发现，TGF-b阳性的膀胱癌患者，对免疫治疗药物Atzolizumab的疗效反应更好。因此，TGF-b也许可作为膀胱癌免疫治疗潜在的预后标志物，但我们需要进一步验证。此外，结合目前的先进检测技术如高通量测序、液体活检等，我们可以进一步发现特异性的分子标记物。
前列腺癌免疫治疗目前，对于去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者的治疗包括新型内分泌治疗(如阿比特龙和恩杂鲁胺)、化疗、靶向治疗、免疫疫苗(如Sipuleucel-T)等。尤其是年美国FDA批准Sipuleucel－T用于治疗CRPC患者，为晚期前列腺癌患者带来了新的希望。近年来，对免疫通路中相关检查点的抑制剂如程序性细胞死亡分子1(PD-1)抗体和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抗体在晚期前列腺癌治疗中的应用进行了探索。然而，遗憾的是目前免疫检查点抑制剂治疗mCRPC并未达到令人满意的疗效。
在今年的AUA大会中，来自UCSF的Lawrence教授介绍了前列腺癌免疫治疗的现状：除了年Sipuleucel-T的临床研究取得了阳性结果，其余的四项研究，其中包括免疫检查点抑制剂治疗的2项三期临床研究的结果均为阴性，所以对前列腺癌免疫治疗效果的观察有赖于目前在研的两项3期临床研究。然而，CTLA-4抗体联合放疗对mCRPC治疗的研究结果虽为阴性，但仍存在一定的治疗效果，DNA修复基因缺陷的前列腺癌细胞对PD-1抗体也表现出一定的治疗反应。来自约翰霍普金斯大学Emmanuel教授介绍了前列腺癌的免疫治疗进展，单一的免疫检查点抑制剂对于伴有错配修复基因突变（MMR）和高微卫星不稳定（MSH-I）的mCRPC患者治疗效果较好，但总体反应不佳。进一步通过亚组分析发现导管癌及Gleason评分5分的前列腺癌含有以上两种基因突变率较高，对于免疫检查点抑制剂的反应明显较总体好。因此，免疫检查点抑制剂对于mCRPC的治疗效果值得进一步深入探讨。
有证据表明抗PD-1/PD-L1药物和其他类型的药物联合应用有望取得更好的疗效。在今年的ASCO-GU大会中，Lee教授开展的一项旨在观察Olaparib（奥拉帕尼）+Durvalumab联合治疗恩杂鲁胺/阿比特龙失效患者的Ⅱ期临床试验。初步结果显示，75%经过双药联合治疗的患者前列腺特异性抗原（PSA）均显著下降，其中BRCA2突变患者下降可高达99%。所有患者无影像学进展中位生存期为16.1个月（4.5~16.1个月），其中无BRCA突变的患者为4.8个月，而存在突变的患者则长达16.1个月。通过与TOPARP-A研究结果相比较，发现双药联用的效果要显著优于Olaparib（奥拉帕尼）单药治疗。目前研究显示双药联用的疗效优于单一药物治疗，联合用药将有望成为CRPC新的治疗方式。
展望：免疫治疗成为泌尿系肿瘤治疗中的研究热点免疫治疗已成为泌尿系肿瘤治疗的重要组成部分，特别是对于晚期肾癌和膀胱尿路上皮癌，目前已应用于临床实践中。然而，对于前列腺癌，免疫检查点抑制剂的应用仍需要进一步研究探讨，相信随着临床研究的广泛开展，这些研究成果将为我们的临床治疗提供更多的循证医学证据。
专家简介龚侃教授
医院泌尿外科教授、主任医师、博士生导师。兼任中国医促会泌尿健康促进分会副主任委员，中国医师协会泌尿外科肿瘤专业委员会委员，中华医学会前列腺癌诊疗指南编委兼秘书。
长期致力于泌尿系肿瘤的转化医学研究。主持多项国家及部委级基金。在CancerResearch等国际著名肿瘤学杂志发表SCI论文40余篇；国家发明专利1项；荣获中华医学科技奖三等奖、教育部科技进步奖二等奖、华夏科技进步奖二等奖等奖项；并入选教育部“新世纪优秀人才”、科技部“中青年科技创新领军人才”和第三批“国家高层次人才特殊支持计划（万人计划）”。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
版
权
声
明
版权属《肿瘤瞭望》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自《肿瘤瞭望》”
肿瘤瞭望赞赏
当前时间： 
E-Mail: