马建辉，主任医师，中国临床肿瘤学会（CSCO）《中国肾癌诊治指南》主编、CSCO肾癌专家委员会主任委员。教育部归国人员科研启动基金评审专家。《中华肿瘤杂志》等8家杂志编委。
年，以肾癌、膀胱癌和前列腺癌为代表的泌尿男生殖系肿瘤的治疗研究可谓亮点纷呈，尤其是免疫靶向治疗临床研究取得了突破性进展。年11月23日，程序性死亡分子1（PD-1）单抗nivolumab被美国食品与药物管理局（FDA）批准治疗转移性肾细胞癌（肾癌），揭开了泌尿男生殖系肿瘤免疫治疗新时代的序幕。
肾癌
Nivolumab在晚期肾癌的二线治疗研究中取得突破
在年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，首次发布nivolumab的Ⅰ期临床研究结果，nivolumab用于既往多线方案治疗失败的转移性肾癌患者34例，客观缓解率（ORR）29%，3年生存率54%，预示了肾癌免疫靶向治疗时代的到来。此后，研究者们逐渐深入地开展nivolumab治疗转移性肾癌的研究。
在短短的2年后，nivolumab以二线治疗为突破点，取得了真正的成功。年，ASCO年会发布了nivolumab的Ⅲ期临床研究（CheckMate-）结果。该研究比较了nivolumab与依维莫司二线治疗抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（TKI）失败后转移性肾癌的有效性和安全性，共入组患者例。Nivolumab的用法为3mg/kg，每2周1次，直至肿瘤进展。结果显示，虽然两组患者的无进展生存（PFS）期无差别，分别为4.6个月、4.4个月，但在作为主要终点指标的总生存（OS）期方面，nivolumab组显著优于依维莫司组，为25.0个月对19.6个月（P=0.）。在中位缓解时间上，nivolumab显示出了更大的优势，该组患者达到了23个月，而依维莫司组患者只有13个月。Nivolumab组患者的ORR也显著优于依维莫司组，分别为25%、5%（P＜0.）。总体而言，nivolumab的安全性优于依维莫司，两组患者的3～4级不良反应的发生率分别为19%、37%，其中nivolumab最常见的3～4级不良反应为疲乏（2%）。
FDA基于这一研究结果于年11月23日快速批准了nivolumab治疗转移性肾癌的适应证，这是nivolumab获得的第3个适应证，也是首个被批准治疗晚期肾癌的免疫靶向药物。Nivolumab其他两个适应证分别为非小细胞肺癌和BRAF野生型的黑色素瘤。
免疫靶向药物进军晚期肾癌一线治疗研究领域
明确免疫靶向药物在转移性肾癌一线治疗中的地位是业界热切期待的下一个目标，这也是免疫靶向药物能否全面超越现有治疗手段的关键。从已有的一些研究的初步结果看，免疫靶向药物的联合治疗可望取得更好的疗效。
已有研究显示，在nivolumab治疗过程中，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性死亡分子配体2（PD－L2）的表达上升，提示nivolumab与CTLA-4抑制剂联合应用有望取得更好的疗效。年ASCO会议上发布了nivolumab联合ipilimumab治疗晚期肾癌Ⅰ期临床研究结果，分为nivolumab3mg/kg＋ipilimumab1mg/kg（N3＋I1）组与nivolumab1mg/kg＋ipilimumab3mg/kg（N1＋I3）组，每组患者47例。结果显示，两组患者的ORR分别为40%、43%，中位PFS期分别达到了30.3个月、36.0个月，这是迄今为止在转移性肾癌治疗研究中获得的最长PFS期，中位OS期尚未达到；另外，两组分别有40%和38%的患者病情稳定，结果十分令人鼓舞。N1＋I3组患者的中位PFS期虽然更长，但不良反应也更大，两组患者3～4级不良反应的发生率分别为34%、64%，主要表现在脂肪酶升高（13%对26%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（4%对19%）、腹泻（2%对15%对）；N1+I3组的结肠炎发生率为13%。
比较nivolumab联合ipilimumab与舒尼替尼一线治疗转移性肾癌的随机对照Ⅲ期临床研究（CheckMate-）正在进行之中。
临床前研究发现，贝伐珠单抗具有免疫调节作用，能增强程序性死亡分子配体1（PD-L1）抑制剂的抗肿瘤免疫效应，两者联合较单用显著增强抗肿瘤效应。年，ASCO泌尿生殖肿瘤研讨会（ASCO-GU）发布了一项关于MPDLA（PD-L1抗体）联合贝伐珠单抗的Ⅰ期研究，初步显示了良好的疗效，入组10例肾癌患者，4例部分缓解（PR），5例疾病稳定（SD），1例疾病进展（PD），主要的不良反应为乏力和消化道反应。
MPDLA联合贝伐珠单抗对比舒尼替尼一线治疗转移性肾癌的随机对照Ⅱ期临床研究正在进行之中。
免疫靶向治疗疗效分子标志物的筛选
免疫靶向治疗在多种肿瘤中已显示了良好的应用前景，但尚缺乏可以预测疗效的分子标志物。尽管有些研究发现肿瘤组织PD－L1的表达情况与疗效存在相关性，但在不同的肾癌研究中，两者相关性的结果表现不一。
在CheckMate-研究中，研究人员以1%作为PD-L1阳性表达的标准，结果显示，nivolumab组PD-L1阳性患者的中位OS期为21.8个月，似乎不如PD-L1阴性患者的27.4个月。另一项关于nivolumab剂量比较的Ⅱ期临床研究共入组例患者，64%有肿瘤组织标本，以5%作为判断PD-L1阳性的标准。结果显示，肿瘤PD-L1的阳性率为27%，PD-L1阳性患者的中位OS期为29.9个月，而PD-L1阴性患者仅为18.2个月，支持PD-L1的表达与疗效相关。因此，有关免疫靶向治疗的疗效预测分子标志物还有待进一步开展深入研究。
晚期肾癌的二线治疗突破瓶颈
对于一线TKI治疗失败的晚期肾癌，推荐的标准二线治疗方案为阿西替尼或依维莫司，但两者的疗效均十分有限。今年ASCO年会及欧洲肿瘤大会（ECC）上传来了肾癌二线治疗疗效获得提高的喜讯，除了应用本文上述的免疫靶向治疗药物以外，另外有两药也取得了骄人的成绩。
卡博替尼（cabozantinib）是一种针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）和c-MET的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有抗血管生成和抑制肿瘤细胞增殖的双重作用。今年ECC上发布了METEOR的Ⅲ期研究结果。至少经1种抗血管生成的TKI失败后的含透明细胞癌成分的晚期肾癌患者例，随机分组接受卡博替尼（60mg/d）或依维莫司（10mg/d）治疗。结果显示，两组的PFS期（主要终点指标）为7.4个月对3.8个月（P＜0.），ORR为21%对5%（P＜0.）。卡博替尼组的疾病进展或死亡风险较依维莫司组患者下降了42%。卡博替尼组60%的患者需要减量，而依维莫司组为25%。这一研究结果还提示，晚期肾癌TKI-TKI的治疗模式也可取。
Lenvatinib是针对VEGFR2和VEGFR3的多靶点激酶抑制剂。年ASCO年会公布的一项Ⅱ期临床研究结果令人瞩目。该研究纳入既往经1次抗VEGF靶向治疗失败后的晚期肾癌患者例，随机分组接受lenvatinib联合依维莫司、lenvatinib单药或依维莫司单药治疗，结果显示，3组患者的中位PFS期分别为14.6个月、7.4个月、5.5个月（P＜0.），OS期分别为25.5个月、19.1个月、15.4个月（P＝0.）。ORR分别为43%、27%、6%。联合用药组的3～4级不良反应较依维莫司单药组增加，包括腹泻（20%对2%），呕吐（8%对0），疲乏无力（14%对2%），但口腔黏膜炎无增加（0对2%）。这一研究拓展了肾癌二线治疗的思路。
至此，晚期肾癌的二线治疗有了更多的选择。如何为患者制定精准的二线治疗方案，还有待进一步开展临床研究。
肾癌术后辅助靶向治疗研究再次确认无效
美国东部肿瘤协作组（ECOG）开展的Assure研究是一项对高危可手术肾癌患者比较术后口服舒尼替尼、索拉非尼和安慰剂1年辅助治疗的Ⅲ期随机临床研究，共入组患者例，结果显示，3组患者的DFS和OS几乎无差别。至此，已报告的肾癌术后应用靶向药物作为辅助治疗的结果均已确认无效。
前列腺癌
前列腺癌术后的挽救性治疗
对于根治性前列腺切除术后具有病理高危因素的前列腺癌患者，多数指南推荐行术后辅助放疗，但由于辅助放疗与挽救性放疗的疗效差别尚无“头对头”的比较研究，缺乏明确的循证医学依据，因此挽救性放疗在临床上仍具有重要的地位。一项来自法国的前瞻性、随机、多中心Ⅲ期临床研究（GETUG-AFU16）比较了单一挽救性放疗与挽救性放疗联合短程雄激素剥夺治疗的疗效，入组根治性前列腺切除术后的前列腺癌患者例，随机分为单一放疗组（例），放疗联合雄激素剥夺治疗组（例），治疗方案为前列腺区放射剂量66Gy、盆腔46Gy，雄
激素剥夺治疗时间6个月。中位随访63个月，结果发现，单一挽救性放疗组与放疗联合雄激素剥夺组患者的5年PFS率为62.1%对79.6%（P＜0.0），5年OS率为94.8%对96.2%（P=0.）。该结果提示，与单一挽救性放疗相比，挽救性放疗联合短程雄激素剥夺治疗可显著提高前列腺癌术后患者的5年PFS率。虽然对5年OS率并无明显统计学差异，但需要更长时间的随访结果来验证。
化疗在激素敏感高危或转移性前列腺癌中具有重要地位
一直以来，化疗作为前列腺癌的治疗手段，主要适用于去势抵抗性的晚期前列腺癌。但从去年ASCO年会上报告的转移性前列腺癌多中心随机对照Ⅲ期研究（E）的结果来看，与单纯内分泌治疗组相比，内分泌治疗联合多西他赛化疗组的中位OS期有明显改善（44个月对57.6个月），内分泌治疗联合多西他赛化疗可使新诊断的激素敏感转移性前列腺癌患者的生存期延长超过1年时间。因此，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南已将内分泌治疗联合化疗作为激素敏感转移性前列腺癌的标准治疗方式，而今年的前列腺癌研究则又为该推荐增添了新的证据和内容。
内分泌治疗联合化疗可改善激素敏感前列腺癌患者的OS，在此基础上联合唑来膦酸不改善OS
今年发布了一项来自英国的前列腺癌内分泌治疗联合化疗的前瞻性、随机、对照临床研究（STAMPEDE），共入组患者例，包括就诊时已有远处转移或淋巴结转移或局部晚期的前列腺患者［满足以下条件中至少两项者：分期T3～T4、前列腺特异性抗原（PSA）＞40ng/ml、格里森评分（GS）8~10分］，以及根治性治疗后复发且符合以下至少1项的患者：①PSA≥4ng/ml，倍增时间＜6个月；②PSA≥20ng/ml；③淋巴结转移或远处转移者。入组患者中61%伴有远处转移，14%淋巴结转移，中位PSA为65ng/ml。研究者将患者按2︰1︰1︰1比例随机分为4组，内分泌治疗±放疗组（例），另外3组分别在此基础上联合唑来膦酸（例）、联合多西他赛（例）、联合唑来膦酸和多西他赛（例）。中位随访42个月后，内分泌治疗±放疗组患者的中位生存时间67个月，而在此基础上联合多西他赛化疗后患者的中位生存时间达到77个月（P=0.）。虽然与内分泌治疗±放疗组的生存期相比，联合唑来膦酸组的生存期达到了80个月，但统计学上无差异（P=0.44），多西他赛联合唑来膦酸组与多西他赛化疗组相比，均可延长患者的生存期，但两者无统计学差异。这一结果进一步提示，内分泌治疗±放疗的基础上联合多西他赛化疗可延长激素敏感前列腺癌（特别是转移性前列腺癌）患者的OS期，而加用唑来膦酸并不改善生存。
放疗联合内分泌和化疗有望成为高危前列腺癌的标准治疗措施
放疗联合内分泌治疗是高危前列腺癌的标准治疗手段，但如何进一步提高高危患者的生存一直在探索中。
美国的一项前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究（RTOG）比较了放疗联合雄激素剥夺与雄激素剥夺联合放疗后辅助化疗治疗局限性高危前列腺癌的疗效。共入组了局限性高危、无转移的前列腺癌患者例，入组条件包括：任何T分期、GS为9且PSA≤ng/ml，或任何T分期、GS为7~8且PSA20~ng/ml，或分期≥T2、GS8且PSA＜20ng/ml。随机分为两组：一组接受雄激素剥夺治疗（24个月）联合放疗（72.0~75.6Gy、约8周），另一组接受雄激素剥夺治疗联合放疗及放疗后4周辅助多西他赛化疗（75mg/m2、6个周期）。中位随访6年，放疗联合雄激素剥夺治疗和放疗联合雄激素剥夺治疗和辅助化疗的4年OS率分别是89%和93%（P=0.04）。以上结果提示，局限高危前列腺癌进行放疗联合内分泌再辅助化疗可以提高患者的OS率，研究者认为随着随访时间的延长，联合化疗对患者OS率的影响会更加明显。
膀胱癌
外科治疗
目前机器人辅助根治性全膀胱切除术已在国内外广泛开展，相对于开放手术有一定的优势，但其与膀胱癌预后的研究少见。今年美国泌尿外科学会（AUA）年会上公布了一项来自瑞典多个医疗中心、机器人辅助根治性全膀胱切除术后的最大规模的膀胱癌预后分析。该工作组对2-年间行机器人辅助根治性全膀胱切除术的例患者进行了中位17.9个月（1~个月）的随访。结果发现，3年的无复发生存（RFS）率是73%，肿瘤特异性生存率为75%，OS率73%。与常规开放手术相比，机器人辅助下的根治性全膀胱切除术安全、疗效良好，因此应推广应用。美国两个临床中心联合开展的研究探讨了机器人挽救性全膀胱切除术的安全性问题，入组患者23例，7例行根治性前列腺切除术（其中5例联合盆腔放疗），16例盆腔放疗，所有患者均行机器人挽救性全膀胱切除术，22例行回肠膀胱术，1例行回肠新膀胱术。结果显示，平均手术时间7.4h（4.8~12.1h），围手术期平均出血量ml（50~ml），平均住院时间6d（3~36d）。尽管远期无直肠损伤、肠瘘、瘘管形成，但近期有13%的患者发生高级别并发症（Clavien分级≥3）。该研究初步显示，盆腔治疗后实行机器人挽救性全膀胱切除术是安全的。
免疫靶向治疗在晚期尿路上皮癌的治疗中出现曙光
年ASCO会议发布的一项Ⅰb期临床研究显示，pembrolizumab单抗在进展期尿路上皮癌中具有良好的抗肿瘤活性，以及可接受的安全性与患者耐受性。研究入组肿瘤组织PD-L1＞1%的晚期尿路上皮癌患者33例，每2周给予pembrolizumab单抗10mg/kg。22例患者接受了至少3个周期的pembrolizumab单抗治疗。中位随访11个月后，ORR为24%，中位OS期9.3个月（6个月OS率为58%）。治疗期间发生恶心3例、皮疹2例、3～4级药物相关性不良事件4例。
本文经“中国医学论坛报”授权转自壹生APP
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