会议介绍
美国临床肿瘤学会年泌尿生殖系统癌症研讨会(ASCO-GU)于2月14-16日在美国旧金山召开。ASCO-GU由全球知名的美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国放射肿瘤学会（ASTRO）、泌尿外科肿瘤学会（SUO）共同承办，致力于探讨泌尿肿瘤领域最前沿的临床研究并指导制定泌尿系统肿瘤临床诊疗规范。本届研讨会共吸引全球近名泌尿外科、肿瘤科、放疗科的专家和学者。南京大医院泌尿外科团队也在郭宏骞教授的委派下参加本次ASCO-GU，学习当下前沿进展，并与全国泌尿肿瘤同道一起分享本次学术盛宴。
▲南京大医院泌尿外科团队参加ASCO-GU
前列腺癌依旧是ASCO-GU的重头戏，第一天就通过主题汇报和壁展汇报的形式呈现。本次GU19前列腺癌部分涉及的内容丰富多彩，临床问题热点主要包括前列腺癌筛查、前列腺靶向穿刺、前列腺癌的精准影像、分子标记物、治疗策略的制定、复发后再评估、精准医疗；同时还展示了很多在研的重磅药物临床试验的结果。我们第一天的报道主要分为临床热点问题讨论和临床试验汇报两个部分。
第一部分：临床热点问题讨论
本次临床热点问题讨论从一个病例（来自主题汇报3）出发，将深入讨论前列腺癌当下研究和争议的热点话题。
病例：男性，59岁，否认前列腺癌家族史，BMI23，无烟酒史，既往高血压病史，无手术史，Chalson共病指数1,DREcT3，初始PSA8ng/ml，前列腺健康指数62，mpMRI示体部-尖部病灶，PIRADS5分，侵犯左侧精囊，右侧闭孔及髂外两枚肿大淋巴结。
第一个话题：什么是最好的前列腺穿刺方式？
前列腺穿刺对于前列腺癌的诊断作用毋庸置疑，但采取哪种方式则有一定的争议。目前临床最主要的穿刺方式为：经直肠前列腺/经会阴穿刺，系统穿刺/图像引导的靶向穿刺/饱和穿刺。
年Lancet杂志上的PROMIS研究表明MRI对于csPCA诊断敏感性高达93%，特异性为41%，其诊断csPCa的敏感性和真阴性均明显高于系统穿刺；年发表在NEJM上的PRECISION研究也得出结论：MRI靶向穿刺能够提高csPCa的检出率，而减少临床无意义前列腺癌的检出。
有学者提出用MRI图像引导的靶向穿刺来代替系统穿刺，那么问题来了：对于MRI阴性的患者需不需要穿刺以及MRI靶向穿刺是否需要联合系统穿刺？年发表在LancetOncology上的研究表明系统穿刺和靶向穿刺在csPCa诊断率方面没有统计学差异，但系统穿刺联合靶向穿刺能够提高csPCa的诊断，无论系统穿刺还是靶向穿刺对于效率的提高均有贡献。因此对于穿刺技术选择这个问题，学者们推荐MRI引导的靶向穿刺+12针系统穿刺。
那么该采用哪种方式来穿刺呢？经直肠和经会阴各有优缺点，经会阴穿刺避免经过直肠减少了穿刺感染的风险，但对技术要求较高。本例患者最后行MRI靶向穿刺+12针系统穿刺，病理证实前列腺癌，GS：4+3（10/15+）。（医院泌尿外科采用经会阴B超融合MRI靶向穿刺技术用于前列腺癌诊断近5年，累计病例超过例，在该领域积累了丰富的经验。）
第二个话题：什么是最好的前列腺癌分期工具？
目前，EAU指南和NCCN指南均推荐mpMRI作为局部分期的工具，CT（淋巴结转移评估）和骨扫描（骨转移评估）作为全身分期的工具。对于淋巴结转移的评估，无论是CT还是MRI对于发现直径大于1.5cm的转移淋巴结价值都比较高，且二者在诊断敏感性和特异性方面并无区别。近年来，PSMAPET/CT逐渐用于前列腺癌淋巴结转移的评估，但其作用尚无定论。因此，ePLND仍作为盆腔淋巴结转移评估的金标准。而对于全身转移的评估，FelixFeng教授展示了UCSF近年来运用Ga68-PSMAPET/CT用于复发性前列腺癌患者病灶检出的数据，他认为精准影像工具能够更好地检出病灶，对于“寡转移”前列腺癌的诊断和治疗起到十分关键的作用。本例患者行骨扫描，结果阴性，CT检查提示右侧闭孔及髂外肿大淋巴结（与mpMRI结果一致）。
第三个话题：什么是最好的前列腺癌治疗手段？
对于本例病人，主持人给出了3个治疗选择：RP+ePLND，RT+ADT以及系统治疗。与会者现场投票结果显示:选择RT+ADT最多，其次是RP+ePLND，没有医生选择单纯系统治疗，由此可见局部治疗手段在N1患者治疗中的地位。那么到底是选择RP还是选择RT呢？
首先是泌尿外科医生阐述RP+ePLND。RP切除整个肿瘤，ePLND精确分期，且有可能达到“治愈”效果。首先，该学者阐述了ePLND（闭孔、髂内、髂外）以及超扩大PLND（闭孔、髂内、髂外及骶前）的定义，接着回顾性分析了ePLND的意义，对于pN0患者来说，清扫淋巴结11能够提高肿瘤特异性生存，且每多清扫出一枚淋巴结，就能降低4.5%的前列腺癌特异性死亡风险；对于术后pN1患者，阳性淋巴结数目与患者预后相关，对于阳性淋巴结≥4枚患者的CSS和OS均低于4枚阳性淋巴结的患者；而清扫范围与患者预后也有关系：清扫范围越大，术后生化复发及临床复发的风险越低。这些回顾性的信息提示我们：ePLND同时具有肿瘤分期作用和治疗效果。当然，这些都是回顾性的资料，还需要更多前瞻性研究强化证明。
随后是放疗医生阐述RT+ADT。放疗内科医生主要从临床证据、局部肿瘤控制效果、并发症以及系统治疗药物的选择三个方面来阐述。对于N1患者，有多项Ⅲ期临床试验结果表明ERBT+ADT效果优于单独ADT。最近发表在EU上的NCDB研究表明：局部治疗（RPorERBT）联合ADT效果优于单独ADT（5-yearOS79%vs.49%），其中ERBT+ADT的5-yearOS为73%；并发症方面：2级以上GI和GU的累计并发症发生率分别为24%和6%，总体比较低，但RP术后行RT将增加慢性尿失禁的风险（HR=0.62）。
接下来是肿瘤内科医生，重点阐述系统治疗对于N1患者的意义。对于RP术后的辅助系统治疗要根据术后病理和PSA变化来决定，而对于选择RT作为局部治疗手段的患者来说，辅助系统ADT治疗是金标准。该学者还给出了系统治疗的选择：长程ADT，长程ADT+阿比特龙（Abi）以及长程ADT+多西他赛（Doc）。现场大部分医生选择了长程ADT。接着该学者带我们系统地回顾了各种证据资料。首先是一项前瞻性随机对照的GETUG研究，入组的高危非转移患者分为两组，对照组采用局部RT+长程ADT（3年），试验组则在RT前使用4个疗程的Doc化疗，主要观察终点是无复发生存。结果表明Doc能够延长无复发生存（RFS，HR=0.71，P=0.）及临床无复发生存（clinicalRFS），但并不能延长无转移生存（MFS）、肿瘤特异性生存及总生存；亚组分析显示，Doc对于N1患者也能延长RFS，其HR为0.64。结合Meta分析结果，该学者认为对于非选择的高危M0患者，在标准治疗的基础上加上Doc对于患者获益尚不清楚，还不能作为标准治疗推荐。
讨论完Doc就该Abi出场了，在STAMPEDE中就有RT+ADT+Abi的研究。对于M0高危患者，Abi能够延长无失败生存（FFS），但并不能延长OS。因此，EMA及FDA并没有批准Abi用于M0患者，但STEMPEDE研究中Abi带来的FFS获益非常明显（HR=0.21）。
综上所述：对于N1患者，放疗需要联合长程ADT，在ADT基础上加Doc或者Abi值得期待，但需要选择合适的患者。
本例患者最终选择了PR+ePLND作为治疗手段，术后病理提示：pT3b，GS：4+4=8分，总共清扫淋巴结38枚，其中4枚阳性（2枚右侧闭孔，2枚右侧髂外动脉），右侧基底部切缘阳性（1mm），病理分期：pT3b，pN1，cM0。术后随访信息：PSA0.ng/ml，使用1块尿不湿，无勃起功能。
第四个话题：患者术后的辅助治疗手段如何选择？
大会安排了放疗内科医生讨论辅助RTvs.观察等待+挽救性放疗，泌尿外科医生讨论术后辅助RT对功能恢复的影响，肿瘤内科医生讨论ADTvs.ADT+RT。
首先是放疗内科医生讨论辅助RTvs.挽救性放疗。他认为N1患者经过综合治疗可以取得非常满意的效果，其肿瘤特异性生存平均可以达到16.4年。对于pT3b/T4或切缘阳性及pN1患者，辅助RT+辅助ADT治疗较单纯辅助ADT能够显著改善无肿瘤特异性死亡率，尤其是转移淋巴结数目在3-4枚的患者获益更加明显。因此，该学者认为，辅助RT+辅助ADT是RP术后伴有病理不良事件（pT3，N1，PSM，本例患者三条均符合）的标准治疗手段，无需讨论。但我们注意，这里只是列举了辅助RT的数据，并没有辅助性RT与挽救性RT的直接对比，因此，尚不能说明辅助性RT对于挽救性RT的绝对优势。
接着是泌尿外科医生讨论辅助RT对术后尿失禁的影响。该学者列举了MartiniClinic发表于EU的单中心名患者RP术后的信息。术后辅助RT及ADT会对术后尿失禁恢复产生影响，RP术后给予单纯RT的患者尿失禁比例比未予RT的患者高出4%，而RP术后给予RT+ADT的患者尿失禁比例则高出11%，其中4%为严重尿失禁。除了尿失禁外，生活质量（QoL）及勃起功能均受到影响。该学者指出，这些数据来自世界上最好的前列腺癌中心MartiniClinic，其他中心的数据可能会更糟。
最后是肿瘤内科医生讨论辅助ADTvs.辅助ADT+RT。该学者强调目前关于pN1患者术后辅助治疗的证据有限，需要临床医生根据现有的证据做出推断。该学者首先指出关于RP术后辅助RT或者RT+ADT有一些临床研究。较单纯辅助性RT，RT+ADT能够改善患者生存获益，包括OS，MFS，BCR。但这些研究极少入组了pN1患者，对于本次讨论病例的指导作用有限。
以上研究中ADT及RT都是辅助治疗手段，那么，我们能不能从初始治疗手段就选择ADT+RT或单独RT的研究中获取灵感呢？该学者接着又列举了RT+/-ADT作为初始治疗手段的研究。显然，RT+长程ADT较单独RT或RT+短程ADT能给N1患者带来更多的获益。其中STEMPEDE研究很有意思，该研究入组名M0患者，其中N1患者占20%，给予RT+ADT，ADT方案为24moADT或ADT+Abi，结果表明对于N1患者，强化ADT方案（ADT+Abi）虽然不能显著改善OS，但在提高FFS方面，取得了非常显著的效果。综合上述证据，该学者认为：对于初始治疗手段而言，ADT+RT优于单独RT，而强化ADT方案（ADT+Abi）+RT优于ADT+RT。如果将这些证据移植到本例病例中，他认为该病例的辅助治疗手段应该是ADT+Abi+RT，效果理论上可能会优于RT+/-ADT，不推荐单纯ADT作为辅助治疗手段。
该患者最终选择了辅助RT+ADT（24mo），RP术后及辅助治疗后PSA一直处于根治水平，直到年12月PSA出现上升。年7月复查PSA=0.75ng/ml，PSMAPET-CT提示髂总动脉两枚可疑高摄取结节，左侧耻骨一处可疑转移灶。
本病例此时的病情引出了第五个话题：患者此时应该采取何种治疗手段？
大会安排了肿瘤内科医生讨论系统治疗手段，放疗内科医生讨论放疗在本例中的可能应用。
首先是肿瘤内科医生。他对该患者的病情进行了综合分析：患者61岁，RP术后辅助RT+2年的ADT（年9月-年9月），年6月开始出现PSA上升，全身检查提示1处骨转移、2处淋巴结转移。从患者的病情推测是mCRPC，当然需要检测患者睾酮水平进行核实。在本例中，假设患者睾酮处于去势水平，是一名mCRPC患者，获批的治疗手段包括：恩杂鲁胺，阿比特龙，多西他赛，Ra-，Sipuleucel-T等，但如何选择一线治疗或后续的序贯治疗仍没有定论。因此，治疗手段的选择取决于患者病史，转移灶部位以及患者意愿和能力。该学者列举了年发表于EU关于mCRPC一线治疗手段选择的专家共识，86%的医生会对无症状且既往未接受过多西他赛化疗的mCRPC患者给予阿比特龙或恩杂鲁胺；而对有症状且既往未接受过多西他赛化疗的mCRPC患者，52%的专家会给予阿比特龙或者恩杂鲁胺，46%的医生会给予多西他赛。因此，对于mCRPC患者来说，更多的医生愿意选择新型内分泌治疗（AbiorEnza）作为一线治疗手段。但是，此次对一线治疗手段失败后的后续治疗手段的选择并没有做深入讨论，这也是临床抉择的难点。
接着是放疗内科医生，主要讨论转移灶放疗对于病情控制作用。基于前列腺癌转移路径的理论基础，该学者认为转移灶的放疗能达到消融可见转移病灶的作用，减缓由转移灶产生的新转移灶，最终使患者获益。该学者列举了年发表于JCO的一个研究，纳入了既往接受过RT或者RP后出现转移的激素敏感性患者，给予转移灶的放疗，主要观察终点是不使用ADT生存（ADTfreesurvival），结果表明转移灶放疗能够延长不使用ADT的时间。该学者还列举了一个POPSTAR前瞻性单臂研究，阐述转移灶放疗对于激素敏感性寡转移前列腺癌的治疗作用。ADTfreesurvival这个观察终点的主要考虑就是ADT带来的副作用，这里该学者诙谐幽默地展示了副作用包括：活动能力减退，代谢综合征，勃起功能障碍，骨质疏松等。但是，关于延迟使用ADT是否能给患者带来生存获益尚未可知，存在极大的争议，有待更多的研究。本例患者已经进入mCRPC阶段，不适用ADTfreesurvival指标了。
该患者于年10月行机器人盆腔及腹膜后淋巴结清扫，总共清扫出12枚淋巴结，其中3枚阳性（2枚髂总动脉，1枚主动脉旁），同时给予耻骨放疗（SBRT）。术后一个月复查PSA=0.09ng/ml。
展望：本例患者后期的随访，治疗该如何进行？
肿瘤内科医生首先对患者的病情进行了回顾总结，认为该患者在初诊时可能就存在了微转移灶，接受过手术，放疗，ADT，LND及RT，目前该患者属于mCRPC，可能会死于系统疾病。对于这样的病例，该学者认为了解肿瘤的生物学行为比了解患者的临床情况更有意义，因为处于相同临床情况的患者可能存在完全不同的基因突变情况。事实上，前列腺癌随着病情的进展，基因突变的数目也随之增多。因此，年NCCN指南推荐对于转移、高危或极高危患者进行胚系突变检查，而对于M1患者同时还建议行体系突变检查。
从胚系及体系的DNA信息中我们能了解到什么？首先，我们可以了解患者家族中其他成员罹患肿瘤的风险，可以预测患者预后及复发风险，尤其是可以预测患者可能对哪种治疗敏感。
那么，如果该患者后期出现病情进展，应该再如何治疗呢？是局部治疗还是系统治疗，或者局部治疗+系统治疗？之前已经讨论过了转移灶放疗的研究结果，但是这种治疗手段是否能使患者获益还没有定论，而且很多研究结果都显示早期给予较强的联合治疗手段较单独手段更有帮助。因此，该学者认为：1.基因检测是高危局限性前列腺癌及转移性前列腺癌的标准；2.对于该患者，局限治疗和系统治疗都可以，但要根据检测结果制定治疗策略；3.目前尚没有证据证明ADFfreesurvival能够带来生存获益，less（treatment）真的能带来more（benefit）吗？
第二部分：临床试验汇报
本次GU19汇报了多项在研前列腺癌药物临床试验的最新结果，包括：Pembrolizumab、Nivolumab、Enzalutamide、Abiraterone、Apalutamide、Darolutamide等。其中比较受瞩目的几个研究都被安排在了口头汇报环节，下面我们将一一列举。
法国Paris-Sud大学的KarimFizazi教授汇报了Darolutamide治疗非转移性CRPC（m0CRPC）患者的疗效及安全性Ⅲ期临床试验（ARAMIS研究）的最新进展。Darolutamide是拜耳公司研发的一种新型雄激素受体拮抗剂，其分子构象与Enzalutamide及Apalutamide不同。研究显示：Darolutamide较安慰剂组显著延长患者无转移生存期(MFS：40.4monvs18.4mon)，明显改善疼痛进展时间和生存质量（QoL），死亡风险降低29%。试验中Darolutamide的不良反应（如高血压、癫痫发作、精神损害、骨折等）同安慰剂组无明显差异，展现出良好的安全性。该研究成果已经发表于NEJM。
KarimFizazi教授还介绍了Abiraterone在新确诊高风险转移性前列腺癌（NDx-HRmCNPC）中的最终分析结果（LATITUDE研究）。Abiraterone组的OS和疼痛进展时间较安慰剂组均显著更优[中位OS：ADT+AA+P53.3monvsADT+PBOs36.5mon，HR=0.66，P0.0）；疼痛进展时间:ADT+AA+P47.4monvsADT+PBOs16.6mon，HR=0.72，P=0.）]。安全性分析同前期分析一致，因此推荐Abiraterone用于治疗NDx-HRmCNPC。
美国加州大学旧金山分校的EricJ.Small教授介绍了III期SPARTAN研究的最新进展。Apalutamide联合ADT较安慰剂使nmCRPC患者转移或死亡的风险显著降低72%，无进展生存期显著延长达24个月。在近一年的后续随访中，再次无进展生存期分别为未达到和39.3个月，再次转移或死亡风险仍降低50%。因此，早期应用Apalutamide疗效更好，且相关不良反应没有增加。
杜克大学癌症研究所的AndrewJArmstrong教授介绍了Enzalutamide联合ADT治疗新诊断mHSPC患者的III期ARCHES研究进展。与单独ADT相比，Enzalutamide联合ADT显著降低影像疾病进展或死亡风险达61%（HR=0.39,P0.0）。不论肿瘤负荷大小和既往是否接受多西他赛化疗，Enzalutamide均显著改善影像学无进展生存期。ARCHES研究安全性结果与先前在CRPC的临床试验中的结果一致。另外，在III期临床研究PROSPER中，Enzalutamide联合ADT相较单用ADT显著降低转移或死亡风险达71%（HR=0.29，95%CI:0.24-0.35，P＜0.），显著延长无转移生存期（36.6monvs14.7mon）。
来医院的OrazioCaffo教授介绍了CHEIRON研究的初步结果。它是全球首个雄激素受体靶向剂（ARTA）联合多西他赛治疗mCRPC的Ⅱ期随机临床研究，主要终点是多西他赛化疗开始6月后无病进展期。ARTA联合多西他赛较单用多西他赛显著改善疾病控制率，但不能提高OS。这给我们提供了一个思路：多西他赛和ARTA联合治疗是可行且安全的。
KEYNOTE-研究旨在评估Pembrolizumab联合Olaparib治疗既往化疗或二代抗雄治疗失败、未经分子筛选的mCRPC患者的安全性和疗效。西雅图华盛顿大学的EvanY.Yu教授汇报了该研究的初步结果。Pembrolizumab联合Olaparib具有较好的耐受性和治疗前景，最常见的治疗相关不良反应是贫血（37%），免疫介导不良反应为甲减（5%）。在RECIST可测量病灶的患者中：明确PSA反应率12%，肿瘤负荷较基线下降39%；在全体患者中：中位总生存期为13.5个月，中位影像学无进展生存期为4.7个月。
安德森癌症中心的PadmaneeSharm教授报告了II期临床研究CheckMate的初步结果。Nivolumab联合Ipilimumab疗效与既往有无化疗无明显相关，但对未化疗的mCRPC患者可能更有效，同时在PD-L1≥1%和/或HRD+（同源重组缺陷）、DDR+（DNA损伤应答反应）的亚组人群取得了更高的客观反应率,部分亚组甚至可达到PSA长期小于0.2ng/mL。
目前医院药物临床试验共30余项，其中泌尿外科前列腺癌相关项目占了一半以上，旨在给众多患者带来全球最新、最好的治疗方法，获得更好的疗效和突破。
以上为南京医院泌尿外科分享的ASCO-GU关于前列腺癌的前沿进展，让我们期待明天的精彩内容！
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