精泌莲和丨中医院韩苏军副

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#1月，最值得看的泌尿肿瘤文献速递

前列腺癌的诊治及预后判断仍较大程度依赖于组织活检及血PSA检测。但前列腺癌具有高度异质性，单点的组织活检无法较全面反映肿瘤特征；活检仅得到静态信息，无法准确反映癌症的演化；组织活检创伤性较大、不易重复等特点为其应用带来了挑战。而ctDNA可以较大程度克服以上缺点，并且克服了传统的血清标志物PSA缺乏特异性的特点，使其成为一种有潜力的生物标志物。越来越多的学者对ctDNA在肿瘤筛查、诊断、疗效监测、预后判断、肿瘤监测和复发预警等多方面的应用都进行了积极的探索。雄激素信号通路一直是前列腺癌研究的重点及热点。有研究显示去势抵抗性前列腺癌(CRPC)ctDNA与组织活检在基因突变一致性上高达75.6%。本篇综述探讨了通过ctDNA检测AR基因状态作为CRPC预后判断、耐药性产生、疗效预测等方面生物标志物的价值。此方法不但具有创伤性小、周期性可重复的特点，而且能够对肿瘤的演化和适应性改变进行监控，将在CRPC的预后判断，精准疗法等方面具有相当大的潜力。医生可根据ctDNA选择更好的治疗，随着癌症的演化调整治疗策略，显著提高治疗的可预见性及疗效，实现个性化医疗。当然在应用于临床之前还需要更大型的研究进行验证。

血浆雄激素受体：去势抵抗性前列腺癌的重要预后标志物文章标题：CirculatingAndrogenReceptorforPrognosisandTreatmentSelectioninProstateCancer期刊：EuropeanUrology影响因子：17.发布时间：年01月

Take-homemassage

前列腺癌(PC)的诊断方法目前仍依赖于活检，而因其创伤性大、不易重复的特点为肿瘤诊断带来了挑战。欧洲泌尿学杂志上最先发表的综述阐述了对于去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的微创诊断方法，特别是基于ctDNA中AR的基因状态为CRPC患者提供预后判断。检测AR的状态(特别是AR拷贝数)可能有助于预测使用恩扎卢胺/阿比特龙治疗的CRPC患者的治疗耐药性；血浆AR可能会影响AR靶向疗法与紫杉烷之间的临床决策；AR点突变可能与耐药性的产生和不良预后有关。因此，血浆AR的检测为CRPC患者预后的生物标志物提供了新的选择。

前列腺癌(PC)是世界范围男性的第二大高发癌症。目前，PC的诊断方法主要是对原发部位或转移部位进行活检，然而活检创伤性大、技术可行性差、不易重复，并且肿瘤间和肿瘤内的异质性导致活检不能够体现整体上的分子改变。因此，活检对于指导个体化治疗选择具有一定局限性。近日，发表在欧洲泌尿学期刊上的一篇综述探讨了一种使用肿瘤来源的游离DNA(ctDNA)检测方法，通过ctDNA检测AR基因状态作为预后和预测生物标志物。此方法具有创伤性小、周期性可重复的特点，能够在不同时间点表征疾病驱动因素，包括PC最相关的通路的雄激素受体(AR)水平。

图1.ctDNA检测在CRPC肿瘤进展中的作用(González-Billalabeitiaetal.,)

相关研究表明：

分析血浆DNA中雄激素受体(AR)的状态，特别是AR拷贝数，可能有助于预测使用恩扎卢胺或阿比特龙治疗的去势抵抗型前列腺癌(CRPC)患者的治疗耐药性；用紫杉烷治疗时，血浆AR升高的患者并不比血浆AR正常的患者预后更差，因此血浆AR可能会影响AR靶向疗法与紫杉烷之间的临床决策；AR点突变可能导致耐药性的产生，且与不良预后有关。

检测血浆AR是CRPC预后的一种微创方式，且在前列腺癌早期阶段的检测、疾病监测以及改善CRPC患者治疗选择的多重生物标记物策略的背景下具有潜在的临床意义。

主要结果

1.AR依赖机制导致CRPC患者产生耐药

雄激素剥夺治疗(ADT)是激素敏感型PC(HSPC)的治疗的标准治疗方式。即使疾病发展到去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，雄激素信号通路仍是关键的分子驱动因素和治疗靶点。PC去势抵抗包括多种机制，AR突变是最大的诱因，多出现在PC晚期，例如扩增，突变，剪接变异，以及出现辅助调节因子。

图2.去势抵抗PC细胞中，

AR依赖机制使其对治疗产生抗性

激素敏感型PC细胞，AR靶向药物结合在AR上并抑制AREs的转录。

AR扩增的PC细胞，AR靶向药物的抑制作用被AR过表达所抵消，AREs转录增强。AR配体结合域发生突变，靶向药物作用改变，复合物呈激活状态，AREs转录增强。AR-Vs缺乏配体结合域，雄激素或AR靶向药物存在与否，均构成激活信号，AREs转录增强。共激活因子过表达或共抑制因子表达减少使AR靶向药物活性丧失，AREs转录增强。

相关简称：AR=androgenreceptor(雄激素受体)；ARE=androgen-respondingelement(雄激素反应元件)；AR-V=ARvariant(AR突变体)；PC=prostatecancer(前列腺癌)；黑色箭头=激活，红色虚线箭头=抑制

2.AR检测是CRPC的潜在的预后生物标志物

大多数AR通路改变的患者表现为AR拷贝数(CN)上升。许多前瞻性或回顾性研究通过将病人分为AR-正常和AR-增加两组，评估了血浆AR的临床应用。

表1.CRPC患者血浆AR拷贝数增加研究概述

相关简称：Abi阿比特龙;AR=雄激素受体;Cab=卡巴他赛;CI=置信区间;CN=拷贝数;ddPCR=微滴数字聚合酶链式反应;Doc=多西他赛;Enz=恩扎卢胺;HR=风险比;NA=不可用;NGS=新一代测序;OR=优势比;PCo=主要群体;PS=前瞻性研究;PSA=前列腺特异性抗原;Pts=患者;RS=回顾性研究;SCo=二级队列;T,紫杉烷;Tx=治疗;1L=一线疗法;2L=二线疗法。

a.多变量分析b.单变量分析c.人工计算单变量分析

初次化疗和多西他赛治疗后CRPC患者中，血浆AR增加与对恩扎卢胺/阿比特龙的耐药性密切相关，表现为总生存期或无进展生存期较差和前列腺特异性抗原反应降低。一些研究比较了AR-正常和AR-增加状态的患者对于一线阿比特龙/恩扎卢胺与多西他赛，二线阿比特龙/恩扎卢胺和卡巴他赛的反应，总的来说，这些结果表明了紫杉烷类药物对AR-增加的患者有更好的治疗效果，而AR正常的患者从AR靶向治疗中获益更大。这表明，AR检测是CRPC患者潜在的指导治疗的生物标志物。

3.血浆AR可影响AR靶向疗法与紫杉烷疗法的临床决策

AR基因状态与卡巴他赛治疗剂量剂量的关系：与AR水平正常的患者相比，接收初始低剂量卡巴他赛[P1]治疗的AR增多型患者预后更差。这些数据说明AR增加型患者对紫杉烷的反应具有剂量依赖性，表明血浆AR水平在AR靶向治疗和紫杉烷药物之间以及适应紫杉醇和标准紫杉烷方案之间进行选择的临床决策起到关键作用。

4.AR突变与耐药性和不良预后有关

AR点突变可导致耐药性产生。TA（原名TA）、WC能够影响配体结合域，并且对氟他胺/比卡鲁胺具有耐药性。FL点突变导致对阿帕鲁他胺/恩扎卢胺耐药。TA和LH突变与阿比特龙耐药有关：TA能够促进黄体酮激活AR，而LH促进糖皮质激素(如强的松)激活AR，强的松与阿比特龙和多西他赛常联合用药。

AR-V7是最常见的突变体，它缺少一个配体结合域，但保留了其结合DNA和激活转录的能力，这使AR信号的组成性激活，增强转录和增殖。相关研究表明，AR-V与不良预后有关，且AR-V检测/活性与AR扩增有关。

5.结论与展望

血浆AR水平是CRPC治疗中一个非常有应用前景的生物标志物，不仅可以作为潜在的预后/预测工具，也可以用于治疗期间肿瘤监测，特别是最近有证据表明，激素治疗中AR状态变化可能会影响总生存率。血浆AR检测具有微创性，可以检测初次化疗和多西他赛治疗后患者对阿比特龙/恩扎卢胺的耐药性和临床结果，还可作为选择激素治疗或是紫杉烷治疗的生物标志物。但AR扩增作为CRPC治疗生物标志物仍具有一定局限性，首先，AR增加的最佳cutoff值可以根据拷贝数检测方法和肿瘤特性而变化。其次，拷贝数的增加水平是否对临床结果有影响仍存在争议。因此，AR检测对于CRPC的预后作用需要在更大规模的前瞻性试验进行证实。

参考文献：

ConteducaVincenza,WetterskogDaniel,Gonzalez-BillalabeitiaEnriqueetal.CirculatingAndrogenReceptorforPrognosisandTreatmentSelectioninProstateCancer.[J].EurUrolOncol,.

González-BillalabeitiaEnrique,ConteducaVincenza,WetterskogDanieletal.CirculatingtumorDNAinadvancedprostatecancer:transitioningfromdiscoverytoaclinicallyimplementedtest.[J].ProstateCancerProstaticDis,,22:-.专家介绍

韩苏军

国家癌症中心/中医院泌尿外科

副主任医师

中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会青年委员中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会肾癌学组委员中国人体健康科技促进会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员中国抗癌协会光动力学会委员北京泌尿外科学会青委会委员北京抗癌协会青年理事北京抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青年委员兼秘书北京肿瘤学会委员，北京肿瘤学会泌尿肿瘤专业委员会委员兼秘书北京癌症防治学会泌尿肿瘤专委会委员兼秘书长北京中西医结合学会泌尿外科专业委员会委员北京医学会泌尿外科分会数字泌尿外科学组委员

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