综述前列腺癌筛查诊断与局部治疗指南2

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本文对年欧洲泌尿外科协会（EAU）、欧洲核医学协会（EANM）、欧洲放疗与肿瘤协会（ESTRO）、欧洲泌尿放疗协会（ESUR）、国际老年人肿瘤协会（SIOG）关于前列腺癌筛查、诊断与局部治疗指南进行了更新与总结。

1.流行病学与危险因素

前列腺癌仍然是欧洲男性除皮肤癌之外发生率最高的肿瘤，虽然世界上各地区尸检发现前列腺癌结果普遍一致，但是北欧和西欧仍然保持着每年/10万男性的高发病率。

代谢综合症与增加前列腺癌发病风险有关，目前并没有证据建议生活方式改变或者调整饮食以降低发病风险。性功能下降的男性患病风险减低同时应用睾丸激素治疗的男性也没有发现会增加发病风险，尚无药物或者食物被证明与降低疾病风险有关。年龄、非洲籍、前列腺癌家族史（包括父亲的和母亲的）被证实均是发病的危险因素。9%前列腺癌患者有遗传史，这部分患者发病时间相对于无家族史患者患病时间早6-7年，但在其他危险因素方面（非洲血统、乳腺癌易感基因2/BRCA2）并未显示不同。

在未选择的前列腺癌患者中存在BRCA1/2突变的概率高达6%。其他基因突变（HOXB13/ATM）也被证实与发病较高风险有关。一项前瞻性研究证实BRCA2突变与肿瘤侵略性有关并且局部治疗后预后更差。另一项前瞻性研究证实在年纪较轻患者中若携带BRCA2突变则更易发病。

2.分级与分期

年AJCC关于前列腺癌TNM分级中T分级只基于肛门指检，与9年版本相比主要不同是没有了病理T2亚分组。EU危险组分级基于局部治疗之后的生化复发的危险性。

5年的ISUP确立的Gleason评分（GS）是广泛引用的病理分级。活检GS包括主要分级和最高分级。前列腺根治术后标本中，肿瘤体积小于5%不参与评分，但如果这部分肿瘤被评为4/5分则应在报告中予以说明所占比例。年ISUP将GS进行了更新。

ASCO、AUandEU推荐5种多因素变量测试(OncotypeDx、Prolaris、Decipher、DecipherPORTOS、andProMark)应用于局部前列腺癌。这些测试提高诊断正确率并且确定接受主动监测（AS）和局部治疗的患者治疗获益，指导根治术后患者管理，但这些测试尚没有前瞻性研究或长期随访结果，所以哪些患者能从这些测试中获益仍不明确。

3.筛查与早期检查

前列腺癌筛查是目前泌尿外科最受争议的话题之一，多少国家并不推荐前列腺癌筛查。一些考克兰综述发现PSA筛查可以增加诊断率（RR：1.3）和局部前列腺癌检出率（RR：1.79）。RR然而总体生存（OS）和肿瘤特异生存（CSS）却没有获益。此外，前列腺癌筛查也意味着过度诊断和过度治疗。欧洲前列腺癌筛查随机研究（ERSPC）显示随访13年后前列腺癌筛查组的死亡率下降（RR：0.79），并且需要邀请和诊断以避免单个前列腺癌死亡患者的人数有所有所下降。

年美国预防服务工作中心（USPSTF）不建议基于PSA的前列腺筛查。年USPSTF重新声明55-69岁男性应该被告知基于PSA筛查的利弊和与之相关的较小的生存获益。然而70岁以上患者仍不被建议进行基于PSA基础的筛查。最后一项系统和机会筛查的比较建议减少系统筛查，因为其导致的过度诊断和癌症特异性死亡，同时机会筛查最好的情况下造成了过度诊断率和微弱的生存获益。

DRE诊断前列腺癌的特异性和敏感性均低于60%，所以不建议单独应用以排除前列腺癌。PSA+DER被建议应用于早期前列腺癌诊断，高风险前列腺癌患者应该减少不必要的过度检查。这些高风险包括年龄大于50岁（有非洲血统的45岁以上男性或前列腺癌家族史）。BRCA突变（主要是2）应该在40岁以后进行筛查，40岁男性（PSA1ng/ml）和60岁男性（PSA2ng/ml）远处转移和十年后死亡风险增加。

CAP实验人群50-69岁男性提示单独PSA检查可以检出更多低风险病例但并没有改善前列腺特异死亡率。PSA检查和DRE的时间间隔未知，建议存在危险因素患者2年进行一次，没有危险因素患者可以将时间间隔延长至8年。终止早期诊断的年龄应该根据患者的个人生存期望，其中并发症和年龄一样重要。低于15年的生存期望不太可能从早期任何早期诊断中获益。

4.诊断

前列腺癌确诊依赖于组织病理学诊断，为了避免不必要的活检，无症状患者的危险评估被应用。

PSA相对于DRE或经直肠B超是更好的肿瘤预测指标，PSA是一项连续性指标，升高提示前列腺癌更高的可能性，可以排除DRE阴性但存在临床症状的前列腺癌。其他更进一步监测之前PSA再次检查应该在几周之后相同的实验室条件下标准情况下进行。

f/tPSA将4-10ng/mltPSA且活检未检出的前列腺癌男性患者分层，但其易受一些分析和临床因素影响。

多参数MRI（mpMRI）是将活检最优化的主要工具，ISUP2以上患者中敏感性和特异性分别为0.91和0.37，ISUP3以上患者敏感性和特异性分别为0.95和0.35，MRI靶向穿刺（MRI-TBX）在ISUP2以上患者重复穿刺中比系统穿刺（sBX）更有效。活检阳性患者中，增加靶向穿刺，ISUP2以上和ISUP3以上患者检出率增加20-23%和21-30%。重复穿刺患者中，增加靶向穿刺，ISUP2以上和ISUP3以上患者检出率增加40%和50%。联合PSA密度（PSAD）和前列腺影像和数据系统（PI-RADS）会确定需要活检的病人。PI-RADS1-2患者，PSAD0.15ng/ml/cc检出前列腺癌风险通常10%，PSAD0.15-0.20ng/ml/cc患者检出风险则为27%-40%。

mpMRI只在前列腺风险足够高以至于进行活检患者中评估使用。活检前mpMRI不必作为筛查的首要工具。基于低特异性，其会在低风险患者中导致假阴性增高和不必要的活检。

5.活检

活检方式分为经直肠B超引导和经会阴B超引导两种。两者检出率基本相同，经会阴方式会减少感染发生概率。mpMRI发现可疑区域，穿刺可以通过认知融合、超声/MRI融合软件、MRI引导下进行穿刺，尚未发现哪一种方式优势更好。活检前没有MRI资料或者MRI未提示可疑区域的患者，穿刺时应该尽可能在腺体后方及侧面进行穿刺，额外增加的针数应该根据DRE或经直肠超声增加。

经直肠穿刺患者需要口服或静脉应用抗生素，喹诺酮是首选药物，环丙沙星优于氧氟沙星。建议应用三天剂量。喹诺酮抵抗可能会导致活检后验证的感染有关，其与经直肠活检史、留置尿管、泌尿系感染、国际旅游史等有关。具有以上危险因素的患者行经直肠活检应该进行直肠细菌培养、针对菌群予以抗生素治疗或行经会阴靶向穿刺。经会阴穿刺患者，为了避免感染，建议单次静脉注射头孢唑啉。

每个活检部位应该被单独报告，淋巴血管侵犯、周围神经侵犯和前列腺外扩散均应被报告。

6.局部治疗

1.主动监测（AS）和等待观察（WW）

AS主要适用于进展风险较低的前列腺癌患者，WW是对确诊的前列腺癌患者给予观察、随访等保守治疗，直到疾病出现迫切需要处理的局部或全身症状时，再进行对症或姑息性的治疗。

ISUP1-3筛查检出未经治疗的患者随访15年死亡率低至7%，一项包含名患者的RCT随访10年未能发现AS与WW在生存率上的任何不同。一项综述总结了AS可能的数据，认为转化为治疗与相关患者的选择、随访政策和标准有关。入组患者标准缺少前瞻性研究和一致性会议证据。常用的纳入标准包括：ISUP1，cT1c-cT2a，PSA10ng/ml，没有upMRI与PSAD0.15ng/ml/cc，这些标准仍存争议。一项综述和meta分析发现三种临床病理变量与重新分级有关：PSAD、两项以上阳性指标和非洲血统。倾向于ISUP2患者（PSA10ng/ml，cT2b，少量阳性指标）应该被推迟治疗。系统穿刺4级远处转移危险性相比于ISUP1增加2倍。医师需要与患者充分沟通，慎重选择AS，尤其是焦虑以及预期寿命较长的患者。ISUP3、隐匿性导管癌、筛状腺癌、回肠样癌、小细胞癌和前列腺癌外扩散或者淋巴血管侵犯、周围神经侵犯均不应被纳入。

6-12个月进行重复穿刺，穿刺前联合mpMRI，其可检出可疑区域。随访时间取决于DRE（至少一年一次）、PSA（至少6个月一次）、和重复穿刺。

预期寿命大于10年患者且肿瘤惰性患者可能从AS中获益，持续AS患者容易产生焦虑，这也是开始积极治疗的主要原因，其他原因还包括并发症的出现。

2.前列腺根治性切除术（RP）

RP的主要目的：a.治愈肿瘤，前列腺病灶的完整切除，保持无瘤生存；b.术后尿控功能；c.保留勃起功能；d.肿瘤控制（无生化复发）；e.无围术期并发症

对于那些预期寿命10年以上的患者不应该仅仅基于年龄方面拒绝手术，因为随着年龄增长，尿失禁的危险也随之增加。保留神经的根治术在局部治疗中被证实是安全有效的，保留盆腔神经的副交感神经分支与保留性功能有关。肿瘤外扩散（EPE）的高风险，包括cT2或cT3或ISUP3，是神经保留的禁忌症。mpMRI对于pT3a患者选择神经保留途径是有帮助的，其特异性高（0.91）敏感性低（0.57）。

目前仍没有证据证明开放、腹腔镜或者机器人哪一种手术方式更好。机器人较腹腔镜相比，围术期并发症和切缘阳性率更少，但是具体的手术方式并没有确定。术后的尿控和性功能效果没有显著不同。一项包含名患者随访24个月的RCT表明开放和机器人手术相比，术后患者功能恢复并没有显著不同。

2.1.盆腔淋巴结切除

盆腔淋巴结切除是N分期的标准方式。术前诺莫图可以评估个体患者淋巴结阳性的危险性。最新版本有着更高的标准，包括mpMRI和系统穿刺结果。最新的诺莫图提出淋巴结转移的阳性预测率7%则行扩大盆腔淋巴结切除（ePLND）,切除范围包括髂内、髂外、闭孔淋巴结。最新的综述证实根治术中行PLND并未促进术后结果，包括存活率。然而，ePLND提供了分期和诊断预后信息被广泛认可。

一项综述中，ePLND行前哨淋巴结清除敏感性和特异性分别为95.2%和98.0%。但基于证据等级不足，前哨淋巴结活检被认为是实验性淋巴结分期方法。

淋巴结转移患者，早期行ADT可以实现80%的10年CCS。盆腔放疗联合长期ADT对于淋巴结阳性行ePLND患者可以帮助控制肿瘤局部进展提高存活率。入组标准仍不明确：淋巴结阳性数量、ISUP评分和切缘状态。关于体外照射治疗也没有足够证据。

2.2低危前列腺癌

根治术作为AS的替代治疗应参考患者主动选择、副作用的危险性和临床进展的可能性，不包括淋巴结切除。

2.3中危局部前列腺癌

来自SPGG-4的数据强调了相比WW，RP的优势。淋巴结阳性率为3.7-20.1%，淋巴结阳性风险超过5%应该行ePLND，此外，当可以接受遗漏阳性淋巴结低风险情况下淋巴结清除则不予施行。

2.4高危和局部进展性前列腺癌

肿瘤没有粘连并未侵犯括约肌的情况下，RP+ePLND是最理想的选择。淋巴结阳性风险为15%-40%，随访10年时间，CCS高达88%。PSA20ng/ml患者中，随访10年时间，CCS波动在83%-91%之间。cT3N0患者，切缘阳性率、淋巴结阳性和远处复发风险更高。回顾性病例研究发现10年CCS在85%-92%之间。总体CCS为91.3%，这部分患者中的95%只有一项危险因素（ISUP3，cT=CT2，PSA20ng/ml），88%cT3-4且PSA20ng/ml，79%三者都有。

2.5根治术后辅助治疗

术后每天比卡鲁胺mg没有改善局部疾病的无进展生存期（PFS），对局部进展性肿瘤RT术后PFS有促进作用，总体生存率未见明显优势。前列腺外扩散和切缘阳性与复发风险增加有关。三项大型RCT证实辅助RT（ART）可以提高生化PFS，SWOG中可提高OS，ART和挽救性放疗（SRT）相比无事件生存率结果相同。对于术后未检出PSA且高风险pT3/R1/ISUP4-5的患者，有两种方案可以选择：1.尿控功能恢复后即刻辅助前列腺癌外照射（EBRT）手术区2.PSA0.5ng/ml前早期行SRT。

2.6RP术后持续PSA

5-20%RP术后患者可检测到PSA（术后4-8周=0.1ng/ml），提示预后较差，74%存在PSA进展并有转移风险。然而，并不是所有持续PSA患者会有临床复发。PSMAPET/CT是监测远处转移最敏感的影像学方法。

因为缺少RCT，SRT对于持续PSA患者的效果仍不明确。Preisser等人将SRT与noRT患者1:1分组，OS分别为86.6%和72.6%。术前PSA、标本ISUP=4、pT3均与预后较差有关。联合ADT可能会促进患者PFS。

2.7并发症

术后尿失禁和性功能差是主要问题，与不同手术方式之间没有显著差异。一项包含14个中心的前瞻性随机对照研究表明，术后12月，机器人组尿失禁率为21.3%，开放手术为20.2%，OR1.08。勃起功能障碍分别为70.4%和74.7%，术后两年则无明显不同。

3.根治性放疗（RT）

调强适形放疗（IMRT）联合影像引导放疗（IGRT）是前列腺外照射的标准治疗方案，相比三位适形放疗（3D-CRT）毒性更小。RCTs证实放疗剂量74-80Gy可以改善10年无生化复发生存率。包括名患者的大型回顾性研究提供OS获益证据。

合理利用生物模型可评估大分割放疗（HFX）：每部分增加剂量减少照射部分。中等剂量HFX定义为2.5-4Gy/fx。

一项综述总结大分割放疗采用3D-CRT/IMRT技术有足够的随访时间支持这项技术的安全性，但仍缺少长期有效数据。中等剂量HFX只应该被实用高质量EBRT、IMRT和IGRT有经验的小组（Table10）施行。HFX需要谨慎的质量保证、影像技术指导和对于器官毒性剂量细致的观察。

高剂量HFX被定义为4Gy/fx，需要IGRT和立体定向放疗。其相关的泌尿生殖和直肠毒性尚未知。一项包括38项实验名患者接受RT10fx且=5Gy/fx的研究显示5年和7年无生化复发生存率为95.3%和93.7%，泌尿生殖道和胃肠道毒性分别为2.0%和1.1%。因此，临床实验中应谨慎限制大剂量HFX且告知患者长期效果的不确定性。

3.1低危前列腺癌

中等剂量HFX、高剂量IMRT（74-78Gy）或低剂量率近距离放疗（LDRBT）可作为AS的替代治疗方案。应用前应考虑患者的患者意愿、临床进展可能性和可能的副作用。

3.2中危前列腺癌

适用于ADT的患者应该给予高剂量IMRT（76-78Gy）或中等剂量HFX联合短期ADT（4-6月）。对于不能接受ADT患者，建议治疗方案为IMRT（76-80Gy）或IMRT联合近距离放疗。

3.3高危前列腺癌

标准治疗方案是高剂量IMRT，包括盆腔淋巴结。增加BT也是一个选择。2-3年ADT是必须的，ADT期间观察患者的状态、并发症和提示预后差的因素数量。

3.4局部进展性前列腺癌：pT3-4N0M0

标准治疗方案是长期ADT联合IMRT至少2-3年。在高危局部和局部进展期肿瘤中，联合多西他赛只被证实促进无复发生存率，没有明确的生存获益。

3.5淋巴结照射

对于cN0患者，RCTs未能证实盆腔淋巴结照射（45-60Gy）在高危患者中获益。

3.6并发症

Zelefsky等人对于名T1-3予以3D-CRT或IMRT（66-81Gy）患者进行10年随访。IMRT组患者晚期胃肠毒性分级=2概率为5%，3D-CRT为13%。IMRT剂量81Gy和低剂量组泌尿生殖系统毒性分级=2概率为20%和12%。总体胃肠道毒性和泌尿生殖系统毒性3级概率分别为1%和3%。

一项综述和Meta将前列腺癌治疗过程中暴露于RT和非暴露于RT患者进行比较，膀胱癌（OR1.39）、结直肠癌（OR1.68）和直肠癌（OR1.62）发生危险增加。10年总体危险性1-4%，但应该在较年轻患者中单独考虑。

3.7cN1前列腺癌治疗

cN1M0患者接受RT/RP联合ADT相比于单独ADT可以观察OS和CSS获益，但两种方式哪一种更好尚不明确。

4.近距离放疗（BT）

近距离放疗将放射源密封后直接放入治疗组织或人体人体天然腔内进行照射。对于低危、倾向中危（小体积GS3+4）、前列腺体积50cm3和IPSS=12患者适用。LDR可以促进EBRT应用于中高危患者中。治疗效果已经得到证实，但一些患者仍存在泌尿系并发症，尿潴留（1.5-22%）、放疗后前列腺切除（TURP；8.7%）和尿失禁（0-19%）。根据尿流动力学结果选择患者可以有效避免并发症。前列腺增生电切手术史增加了尿潴留和尿失禁的概率，应该被视为相对禁忌症。勃起功能障碍在放疗后3-5年约40%患者中可被观察到。

高剂量率BT（HDRBT）通过临时插入辐射源进行照射，为高复发风险前列腺癌患者提供较高剂量。HDRBT联合EBRT（至少45-60Gy）外照射可作为中高危患者的治疗方案之一。单独应用HDRBT被证实低毒性、高生化控制率，但目前的数据不足以支撑其作为治疗的备选标准呢。

7.比较不同局部治疗方案

一项包含名患者的大型随机对照研究将患者予以三种治疗方案：积极治疗（RP或EBRT+ADT6mo）、主动监测。AS组，只有12月内PSA上升50%患者接受重复穿刺。这些患者中，56%为低危患者，90%PSA10ng/ml，77%ISUP1（20%为2-3）、76%为T1c，其他患者主要为中危。随访10年后，积极治疗和主动监测组患者CCS和OS没有统计学意义，只有转移进展不同（AM：5.6%积极治疗2.6%）。积极治疗组两种治疗方案比较没有统计学差异。随访5年后，生活质量之间没有不同。但泌尿系和性功能评分方面，RP低于AM和RT。

关于高危风险组，尚无证据证明包含RP的多种模式治疗或RT联合长期ADT哪一种治疗方式更好。

8.其他

除了RP、EBRT和BT，其他可能的治疗方案也逐渐应用于局部前列腺癌患者中。然而，对于预期寿命10年以上患者应该充分告知患者关于此类治疗10年以上有限资料和长期肿瘤控制效果。

一项系统综述将冷冻疗法与RP和EBRT做比较。短期疗效上，仍有争议。1年疾病无进展生存率低于RP或EBRT，肿瘤特异疗效方面没有明显不同。

一项包括21项研究名患者研究中，高强度聚焦超声治疗（HIFU）相对于EBRT1年无疾病生存率更差。3年数据则无明显差异。

最近，局灶治疗越发受到