“微生物组”一词是指常驻微生物的集体基因组。人体拥有超过00万亿个微生物和超过万个微生物基因，重约2公斤。因此，人类微生物组有时被认为是“被遗忘的器官”或“第二基因组”。
亚洲地区第一个
获得美国FDA临床试验许可的FMT药物
年6月5日，美国FDA正式批准对深圳未知君生物科技的粪菌移植(FMT)药物的临床试验许可（IND)。据悉，这是亚洲地区第一个获得美国FDA临床试验许可的FMT药物，也是未知君作为国内首家专注于肠道微生态的制药公司进入临床阶段的重大里程碑。
随着科学研究的进步，越来越多的研究成果表明，微生物组与人类疾病息息相关，围绕这一领域市场规模正在飞速发展壮大。本文通过结合微生物组全行业概况，重点描绘微生物组在癌症治疗方面的市场概况、专利布局、代表性企业、研究发展以及政策监管，以此解析微生物组行业的产学研应用前景和未来发展。
内容大纲
微生物组领域的全行业情况
人类微生物组产业发展情况
国内外政策与经济环境
微生物组治疗癌症的市场规模
微生物组与癌症疾病的相关性
微生物与不同癌症之间的关系
微生物组、肿瘤和免疫系统的关系
微生物组治疗癌症正在进行的临床试验
微生物组治疗癌症的企业技术分类
微生物组与癌症的交叉专利情况
微生物组与癌症诊断/治疗的代表性企业
微生物组治疗癌症的基础研究进展
监管与知识产权保护
微生物组领域的全行业情况
近年来，得益于诊断能力提高和大规模表征项目资金增加，微生物组产业实现巨大扩张。特别是，基于人体肠道微生物组的治疗展现出巨大的商业潜力。前谷歌风险投资总裁比尔?马里斯（BillMaris）于年将微生物组研究列为"医疗保健领域最大的颠覆者"，并称其具有彻底改变生命科学的潜力。0
人类微生物组产业发展迅猛
微生物组产业是一个新兴但发展迅速的领域。人类微生物组的药物和诊断管道线非常强大，有巨大的增长潜力，这可以从对全球人体微生物组市场价值的预期中看到。
根据BCCResearch的预测，微生物组产业的市场规模在4年将接近99亿美元，复合年均增长率近70%（如下图所示）[]。人类微生物组市场通过不同应用划分，分为治疗（包括治疗和医疗食品）和诊断。治疗领域被认为在两者中较为领先，BCCResearch预计到4年其市场份额为95%，基于微生物群的诊断市场将在美国达到3.92亿美元，在世界其他地区将达到.52亿美元，其中一半以上将用于诊断胃肠道疾病（如下图所示）。
虽然微生物组诊断的市场份额远远低于治疗部分，但测序技术可广泛适用于其他相关市场。例如，全球自动快速微生物检测市场规模预计7年将达到78亿美元[2]，在0-7年分析期间的复合年增长率为5.8%。全球高通量工艺开发市场预计在-9年的预测期间将呈现9%的复合年增长率[3]。
微生物组除了在治疗和诊断领域的应用，其在营养领域的应用也有巨大前景。整个医疗食品市场前景广阔，0年，全球医疗食品市场规模为20.5亿美元。从年到8年，预计将以5.2%的复合年增长率(CAGR)扩张[4]。大型市场参与者没有忽视微生物组与医疗食品市场的结合，在此领域建立并获得了创新，例如雀巢健康参与投资了微生物组公司SeresTherapeutics和EnteromeBioscience，并且积极参与研发，将基于微生物群的医疗食品推向市场。
根据年发布的报告，从9-年来微生物组投资和交易数量的增多和投资水平的上升可以看出，市场投资者对微生物组治疗的兴趣越来越大(图)。
9-年微生物组投资交易数量与交易金额
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国内外政策与经济环境
许多发达国家都发起了大规模政府微生物组项目资助方案。美国国立卫生研究院资助的人类微生物群项目（HMP）和欧洲人类肠道宏基因组计划（MetaHIT）实施以来，人们对微生物群及其与健康和疾病的关系的了解呈指数级增长。HMP两期项目共投入约0亿美元，目前估计带动产业价值约4亿美元，并预计在4年能达到9亿美元。
此外，截至年统计，美国、英国和爱尔兰宣布已经分别花费6亿美元、亿欧元和万欧元用于微生物组研发项目。另外根据美国国家科学技术委员会(NationalScienceandTechnologyCouncil)的一份报告指出，从年到年，美国联邦政府在微生物组研究方面的投资增加了两倍，总计超过9.22亿美元[5]。年，包括美国国家科学基金会(NSF)在内的23个美国政府机构宣布，他们已经加入了制定微生物组研究的五年跨机构战略计划，该计划概述了协调微生物组研究的目标、结构和原则。[6]
年，国务院颁发了《“十三五”国家战略性新兴产业发展规划》，开展“生物技术惠民工程”，积极推进肿瘤早期筛查及用药指导等应用示范。发展和应用新型生物治疗技术，推动新型个体化生物治疗标准化、规范化，推动食品合成生物工程技术、食品生物高效转化技术、肠道微生物宏基因组学等关键技术创新与精准营养食品创制。
下表概述了其他一些公共和私营研究[4]，证明了微生物组研究的范围和水平。
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03
微生物组治疗癌症的市场规模
把人类微生物组市场按疾病划分，推动市场预测的最大细分市场是胃肠道功能障碍（35.8%）、孤儿疾病（28%）和癌症（3%）。根据BCC研究的全球市场数据，微生物组药物治疗人类癌症的全球市场价值在4年将达到2.亿美元。在肥胖、二型糖尿病与溃疡性结肠炎等微生物组治疗疾病类型中排名第一。
根据世界卫生组织国际癌症研究机构全球癌症观测站(GCO)的数据显示，0年新增癌症病例总数万人，预计到0年新增癌症病例总数达到万人。
按照地区来看，亚洲地区现有癌症病例数最多，到0年预计新增病例达到例，增长率达59.2%。
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微生物组与癌症疾病的相关性
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微生物与不同癌症间的相关性
微生物与不同癌症之间的关系不断被发现，例如口腔病原体牙龈卟啉单胞菌和伴放线放线杆菌会增加胰腺癌50%以上患病风险；口腔疾病相关的福赛斯坦纳菌和链球菌、奈瑟氏菌都会增加食管腺癌约20%患病风险；有核梭杆菌会增加直肠癌患病风险等。同时，微生物还影响癌症患者对免疫治疗的应答，例如对黑色素瘤患者粪便分析发现在免疫治疗应答患者中比菲德氏菌和瘤胃菌科大幅增加；对上皮癌患者发现存在肠道细菌：嗜粘蛋白阿克曼氏菌能提高对免疫治疗的应答率[7]。
下表显示了一系列已知在癌症发生和进展中起作用的相关微生物。
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微生物组、肿瘤和免疫系统的关系
根据BackBay年的报告，除直接作用于肿瘤和肿瘤微环境外来促进肿瘤生长外，微生物也能影响免疫系统的活性或激活免疫细胞。
微生物组、肿瘤和免疫系统的关系如下图：
据目前统计，已有8家微生物组公司已经启动了首次人体试验，将微生物组制剂与获批的免疫疗法联合。下表是临床联合应用微生物组或微生物组衍生产品-检查点抑制剂的代表性公司。
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微生物组治疗癌症在进行的临床试验
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微生物组治疗癌症的企业技术分类
目前具有代表性的微生物组治疗癌症的企业，其技术种类和每一种类技术的企业数量如下：
具体代表公司的技术描述如下表：
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微生物组与癌症的交叉专利情况
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专利申请趋势
在智慧芽搜索关键词：TACD_ALL:(microbiome)AND(cancer)，共检索专利条，从申请总数的趋势可看出，相关专利申请在年达到峰值。从IPC主分类号的年度申请数量表可看出，癌症与微生物组交叉专利的主分类集中于A6（医学或兽医学），其次是C2（化学、冶金）。
9-微生物组与癌症交叉专利IPC主分类年度申请数量
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专利权人拥有专利数量
在智慧芽搜索关键词：TACD_ALL:(microbiome)AND(cancer)AND(diagnosis)，TACD_ALL:(microbiome)AND(cancer)AND(treatment)，分别检索专利条和条（不排除重复计数的可能），从申请(专利权)人拥有专利数排名可看出，0XGENOMICS拥有诊断和治疗专利最多，分别为26项和项，华大基因作为唯一进入专利所有数前20的中国企业，拥有诊断专利38项，治疗专利42项。
专利权人拥有微生物组癌症诊断/治疗的专利数
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微生物组与癌症治疗/诊断代表性企业
以下仅梳理专注微生物组应用肿瘤治疗和诊断的代表性企业。
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治疗
4DPharma
简介
4DPharma是一家总部位于英国利兹的公司，成立于年，已从健康人体样本中鉴定并分离出多种细菌菌株。4D的MicroRx技术平台是一个专有的工具，可以查询这个细菌库在各种疾病中的治疗潜力。选择菌株后，公司制备生物治疗制剂，口服到肠道，与患者的微生物群相互作用，发挥治疗效果。
融资与上市
4DPharma于年2月在AIM完成首次公开发行，扣除费用共筹资万美元，年6月进一步上市筹资万美元。年宣布了价值6,万美元的进一步股权发行，并已用于推动公司生物治疗药物候选品的研发进入第一阶段临床试验，扩大管线和提升生产能力。年3月23日，完成与SPAC公司朗杰收购(LOAC.US)的合并上市，IPO后股权融资万美元。截至目前公司市值24.25亿美元。
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管线
4DPharma在其产品管线中表现良好，通过MicroRx（筛选平台），公司已经在不同的治疗领域产生了7个开发项目，包括胃肠道、自身免疫、肿瘤学、呼吸道和中枢神经系统。
4DPharma公司，正在进行MRx疗法与Keytruda联合应用的/2期试验，MRx疗法是一种口服的鸡肠球菌菌株，具有Toll样受体（TLR）-5激动剂的功能。0年公布的中期数据显示，2名肾细胞癌和非小细胞肺癌患者对该疗法的耐受性良好，而这些患者此前对免疫检查点抑制剂不应答。公司计划将研究对象扩大到20名肾细胞癌、非小细胞肺癌或其他对免疫治疗无应答的实体瘤患者。
请放大图片查看合作
年2月，4DPharma公司宣布与另外两家公司——德国默克公司和辉瑞公司合作，将MRx疗法与后者的Bavencio（avelumab，一种靶向PD-L的人类IgGλ单克隆抗体）进行联合治疗，开展期试验。Bavencio是唯一一种免疫疗法，被批准用于局部晚期或转移性尿路上皮癌，该试验将测试上述联合疗法，能否作为该类癌症患者的一线维持疗法。
年4月，4DPharma公司宣布与非营利性组织英国帕金森病协会（ParkinsonsUK）合作，共同设立患者咨询委员会。患者咨询委员会(PAB)将由帕金森病患者组成。在英国帕金森病协会的支持下，PAB将为4D制药公司提供有价值的患者视角，帮助4DPharma继续推进新型活体生物疗法进入临床，治疗帕金森病等神经退行性疾病。
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EveloBiosciences
简介
EveloBiosciences前身为EveloTherapeutics，是一家免疫微生物组公司，由FlagshipVentures于年成立，旨在开发针对癌症、自身免疫性和炎症性疾病的微生物组免疫疗法。该公司专注于免疫系统和微生物群之间的药理作用。目前公司已经确定能够调节免疫系统的特定细菌。Evelo的“Oncobiotic”平台利用癌症相关细菌和细菌免疫激活剂的生物原理，开发候选口服药物，利用特定菌株激活免疫系统治疗肿瘤。
融资与上市
EveloBiosciences在5轮融资中共筹集了2.85亿美元。最近于年月29日从IPO后的一轮股权融资中筹集资金。股票在年5月9日的首次公开募股（IPO）中开盘价为6.00美元，并于年7月2日收购了Epiva。截至年5月0日市值为5.09亿美元。
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管线
EDP候选药物是一种来源于未发表的颤螺旋菌科菌株的细胞外囊泡疗法，在肿瘤微环境中，该菌株表现出对效应淋巴细胞群的有效激活作用。
请放大图片查看合作
年3月，EveloBiosciences和AbdulLatifJameelHealth宣布战略合作，在中东、土耳其和非洲开发和商业化用于炎症性疾病和COVID-9的新型疗法EDP85，服务7亿人。AbdulLatifJameelHealth致力于应对世界各地发展中市场未得到满足的医疗需求。EDP85是一种用于治疗炎症性疾病的研究性口服药物。
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SeresTherapeutics
简介
SeresTherapeutics成立于年，是一家上市公司，开发一系列生态药物，利用微生物联合体，靶向癌症和难辨梭菌感染等多种疾病。SeresTherapeutics综合运用了对系统生物学的理解，比较基因组学和分离/表征微生物方面的专业知识来创造微生物组药物。
融资与上市
根据crunchbase数据，SeresTherapeutics在7轮融资中共筹得.36亿美元，最近于0年月6日从IPO后股权融资中筹集资金。SeresTherapeutics在纳斯达克股票代码：MCRB下注册。在年6月8日的首次公开募股中，他们的股票开盘价为7.00美元，通过股票发行筹集了约2.2亿美元。截至年5月日市值8.36亿美元。
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管线
该公司有三个临床项目和一系列临床前项目正在进行中，其主要候选药物SER-09在Ⅱ期临床的初步失败，年4月初，公司再次宣布，它将停止对于SER-40（一种确定菌株的混合物）的期试验，该试验原计划将SER-40与BMS公司的Opdivo联合应用于转移性黑色素瘤。
请放大图片查看Synlogic
简介
Synlogic（马萨诸塞州剑桥）前身为TMCTherapeuticsInc，是一家基于微生物组学的私营医疗公司，开发了一种新的药物，称为“合成生物素”，通过精密设计天然益生菌，用于纠正疾病性代谢失调。Synlogic的技术平台融合了微生物工程、生理学、代谢基因线路、调节基因开关设计以及专有的分析方法和疾病模型。
融资与上市
根据crunchbase数据，Synlogic在6轮融资中共筹得2.亿美元，最近于年4月6日从IPO后股权融资中筹集资金。截至年5月日，市值.45亿美元。
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管线
Synlogic的产品管线较为丰富，其苯丙酮尿症的候选药物是最接近Ⅰ期临床试验的。该公司与Abbvie进行了多年研发合作，以开发治疗炎症性肠病（IBD）的新药。根据协议条款，Synlogic将通过研发项目开发和优化基于合成生物素的候选药物，该项目涵盖调节IBD病理生理学的效应剂，特别强调克罗恩病和溃疡性结肠炎。该协议将结合AbbVie在代谢和炎症疾病方面的专业知识和Synlogic的平台，以产生一种新型的候选口服益生菌治疗剂并将其推向临床应用。
公司正将SYNB89与靶向PD-L的Tecentriq（Atozolizumab）疗法联合起来，作为实体瘤和淋巴瘤的单一治疗进行期试验，Atozolizumab是Roche公司研发的一种Fc工程化、人源化、非糖基化的IgGκ单克隆抗体，靶向PD-L。
请放大图片查看合作
年2月，美国空军研究实验室(AFRL)认可麻省理工学院Voigt实验室与Synlogic公司(纳斯达克上市公司:SYBX)的合作为生物技术大挑战(BiotechnologyGrandChallenge)获奖者。由麻省理工学院和Synlogic组成的联合团队获得了00万美元的奖金，旨在为美国国防部在生物技术领域引领小型企业创新。
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深圳未知君生物科技有限公司
简介
未知君是中国首家专注于肠道微生物治疗的AI制药公司，旨在通过粪菌移植、配方菌等微生物治疗方式，实现消化系统及其他系统性疾病的缓解或治疗。未知君搭建了世界领先的生物信息分析平台和国际一流的转化与生产平台，结合人工智能和肠道微生态技术，打通从“数据”到“药物”的转化全链路，实现微生态药物研发的完整闭环，有力将微生态制药从实验室阶段的科学探索，推向产业化的落地。依托创新型药物开发模式和自研的药物开发平台，未知君将人工智能与肠道微生态技术相结合，持续加速微生物药物研发和临床转化。
融资情况
截至年5月，未知君获得了君联资本、高榕资本、五源资本（原“晨兴资本”）、春华资本、雅惠投资、力合泓鑫等机构总计4轮的投资，累计融资金额超人民币4亿元。其中，数千万美元的B+轮融资是国内微生物制药行业迄今为止规模最大的融资事件。
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目前，团队已在肿瘤、神经精神类疾病、消化系统疾病、免疫相关性疾病和泌尿系统疾病等领域完成布局，拥有五条自研的First-in-class微生态药物管线，医院、医院、医院、医院、医院、医院、医院等国内多家知名医疗机构开展了肠道微生态临床研究合作。
年初，未知医院消化肿瘤内科沈琳副院长合作，持续开展人体肠道微生态与抗PD-/PD-L治疗在肿瘤患者中疗效关系的相关性研究。相关研究进展顺利，未知君已积累近4,份样本，是全球最大规模的抗PD-治疗前后肠道菌群样本库。目前，双方正在开展肠道菌群移植胶囊提高肿瘤患者抗PD-/PD-L疗效的临床研究，该研究为全球首个在消化道肿瘤领域进行微生物药物与肿瘤免疫治疗领域的联合治疗研究。
0年8月，未知医院在《肿瘤免疫研究》（CancerImmunologyResearch）上，联合发表了论文《消化道肿瘤抗PD-/PD-L应答与肠道菌群特征有相关性》。该研究是目前全球最大的基于消化道肿瘤抗PD-/PD-L免疫治疗的肠道菌群研究。
年6月，美国FDA正式批准对深圳未知君生物科技的粪菌移植(FMT)药物的临床试验许可（IND)。这是亚洲第一款获得美国临床试验许可的FMT药物，及中国第一款获得美国临床试验许可的微生物药物。
杭州奕景生物科技有限公司
简介
奕景生物是一家年成立于杭州的临床阶段创新型肠道微生态制药公司。奕景生物依托其专利的微生物菌株的发现、培养和微生物活菌药物产业化生产平台（RobogutTM），专注于通过肠道微生物组疗法满足多类疾病领域的临床需求，为中国患者提供多种适应症的解决方案。
合作
0年月，致力于肠道微生态疗法开发的奕景生物(IntuitionBiosciencesInc)宣布，与北美合作伙伴NubiyotaInc公司共同开发的肠道微生态疗法新药MET-3已获得美国食品药品监督管理局(FDA)颁发的药物临床试验许可，将直接启动美国临床II期研究，评估该药针对高甘油三酯血症和胰岛素抵抗的有效性与安全性。
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诊断
EnteromeBioscience
简介
EnteromeBioscience是一家私人公司，开发用于人体肠道微生物群管理的配套诊断产品。它成立于年，总部设在巴黎和剑桥（MA）。Enterome利用其技术平台对与疾病相关的微生物组进行测序，并确定微生物组与癌症、肥胖症和胃肠道疾病等之间的联系，以及确定新靶点和开发新药物的途径。
融资
Enterome在7轮融资中共筹集了.25亿英镑。最近于0年6月25日获得E轮融资。
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管线
Enterome的定量宏基因组学平台可对粪便细菌的总基因含量进行序列分析和绘图，并描述与疾病表型相关的个人宏基因组。这有助于识别与各种疾病相关的生物标志物和细菌。该平台根据细胞分析和特定途径筛选基因组或宏基因组文库，帮助发现和开发新的药物和靶点。
请放大图片查看合作
公司正在与BMS公司合作，检测微生物组来源的肽抗原与Opdivo疗法以及EO疗法联合应用的效果，该研究是一个两阶段的/2期试验，Enterome公司称，这种肽抗原可激发患者对肿瘤的免疫应答。
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SecondGenome
简介
SecondGenome是一家临床阶段公司，成立于9年，位于旧金山，旨在开发基于微生物组学的药物。SecondGenome专有的微生物组调节平台整合了微生物组和宿主生物学，以识别影响胃肠道疾病的微生物和微生物生物标记物，并产生新的药物分子来靶向这些微生物。通过这个平台，公司评估和开发了各种小分子、肽生物制剂和细菌菌株。
融资
SecondGenome在4轮融资中总共筹集了6万美元，最近一轮融资在年0月3日进行。SecondGenome由3家投资者资助，MorgenthalerVentures和MayoClinic是最近的投资者。据PrivCo称，截至年3月5日，SecondGenome的投资后估值在亿至5亿美元之间。
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请放大图片查看上海锐翌生物科技有限公司
简介
上海锐翌生物科技有限公司成立于年，总部位于上海市浦江高科技园，已在杭州、青岛、北京等地成立区域中心，是一家专业从事基因科技及健康服务的国家高新技术企业。公司依托高通量测序技术平台，专注于人体微生物组前沿技术和研究成果在基础科研领域的突破，以及在医学上的转化应用，在大肠癌早筛早诊、感染微生物宏基因组检测等精准医疗领域开发检测技术及应用方案，致力于为医疗机构提供疾病早期检测和健康综合管理服务，目前已和全国医院达成深度合作。
融资
根据已披露的信息，公司PreA轮融资万人民币，A轮融资近千万美元，A+轮融资近亿元人民币。
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产品
请放大图片查看微生物组治疗癌症的基础研究进展
年3月26日，RobKnight团队在Science发表综述文章，详细介绍了微生物组与人类癌症的研究发展。研究从诊断、预后与治疗阐述了微生物影响癌症治疗的机会。
诊断：肿瘤特异性、血源性微生物DNA可与无细胞肿瘤DNA（ctDNA）互补。
预后：肠道和肿瘤内微生物群可对患者预后进行分层(NR:无应答;R:有应答;TME:肿瘤微环境)。
治疗：瘤内注射产生CD47纳米体（CD47nb）的大肠杆菌可通过增强树突状细胞（DC）吞噬功能、淋巴结（LN）抗原（Ag）呈递和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）活性来产生全身抗肿瘤免疫。
本篇综述共描述了38篇微生物组与癌症治疗相关的文献，其中诊断相关49篇，机制相关42篇，预后相关6篇，治疗相关4篇。下图是综述列出的相关癌症研究文献数量。
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下图是目前微生物组相关所有癌症的人体图，其中彩色点标注参考文献号码，并根据参考文献的类别（诊断、机制、预后或治疗）着色。
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本文选取部分研究成果，按照不同分类简单概述微生物组在癌症疾病中的研究发展脉络。
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治疗
年月27日,古斯塔夫?鲁西研究所的LaurenceZitvogel团队在Science期刊发表文章，发现CTLA-4阻断剂的抗肿瘤作用取决于不同的类杆菌种类，粪便微生物移植证实，抗CTLA-4抗体治疗黑色素瘤患者在脆弱拟杆菌存在的条件下抗癌作用更好。
年月27日，芝加哥大学的ThomasGajewski团队在Science期刊发表文章，比较了具有不同共生菌群的小鼠黑色素瘤的生长情况，观察到二者间在自发抗肿瘤免疫存在差异，且该差异在小鼠同居或粪便转移后消除。6S核糖体RNA的测序鉴定，双歧杆菌具有抗肿瘤作用。研究结果表明通过控制微生物群可能可以调节癌症的免疫治疗。
年2月8日，韩国全南国立大学的Jung-JoonMin团队在ScienceTranslationalMedicine期刊发表文章，报道了一种利用减毒鼠伤寒沙门氏菌工程菌在肿瘤组织中分泌癌症免疫治疗B(FlaB)的方法。研究证明，非毒性肿瘤靶向细菌释放多个TLR配体可用于癌症免疫治疗。
年月5日,德州大学MD安德森癌症中心的JenniferWargo团队在Science期刊发表文章，分析了2名接受抗PD-免疫治疗的黑色素瘤患者的口腔和肠道微生物组，发现有应答者与无应答者的肠道菌群多样性和组成存在显著差异，瘤胃菌科的相对丰度在有应答患者中显著较高，且微生物组良好的患者全身和抗癌免疫更好。
年5月25日,美国国家癌症研究所的TimF.Greten团队在Science期刊发表文章，发现改变小鼠肠道共生菌可诱导肝脏产生选择性抗肿瘤作用，体内功能研究表明NKT细胞介导肝脏选择性肿瘤抑制。研究表明肠道细菌控制的胆汁酸代谢和肝脏抗肿瘤免疫监测之间存在联系。
年7月3日，哥伦比亚大学的NicholasArpaia和TalDanino团队在NatureMedicine期刊发表文章，阐述了工程菌可用于安全和局部递送免疫治疗有效载荷，导致全身抗肿瘤免疫。
0年2月日，桑福德·伯纳姆·普雷比医学发现研究所的Ze’evA.Ronai团队和ScottN.Peterson团队在CellReports期刊发表文章，在C57BL/6小鼠的饮食中添加益生元菊糖或粘蛋白可诱导抗肿瘤免疫反应并抑制皮下植入同基因小鼠模型中BRAF突变黑色素瘤的生长。
0年7月29日，耶路撒冷希伯来大学的YinonBen-Neriah团队在Nature期刊发表文章，研究发现在远端肠道中，p53突变体具有预期的致癌作用；然而，在近端肠道和肿瘤类器官中，它具有显着的肿瘤抑制作用，而肠道微生物组完全消除了这种肿瘤抑制作用。
年2月5日，匹兹堡大学医学系和UPMC希尔曼癌症中心的HassaneM.Zarour团队和GiorgioTrinchieri团队在Science期刊上发表文章。研究临床试验评估了应答性粪便微生物群移植(FMT)联合抗pd-治疗难治性黑色素瘤患者的安全性和有效性。研究结果显示，FMT和抗PD-改变了肠道微生物群，并重新编程了肿瘤微环境，以克服PD-晚期黑色素瘤的一个亚群对抗PD-的耐药性。
年2月5日，以色列特勒哈默希巴医疗中心EllaLemelbaum免疫肿瘤研究所GalMarkel团队和ErezN.Baruch团队在Science期刊发表文章，证明了粪便微生物群移植促进免疫治疗难治性黑色素瘤患者的应答。
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诊断
年6月4日，医院的病理学家JRobinWarren团队在THELANCET期刊发表文章，发现患慢性胃炎的病人胃组织切片中常常出现有细菌（后被命名为幽门螺杆菌），根据Warren及内科医生BarryJ.Marshall推测，该细菌在某种程度上会导致胃炎。
年4月5日，香港中文大学的JunYu团队在BMJJournal发表文章表示，在粪便样本中检测miR-92a和miR-2作为结肠直肠癌和息肉的潜在筛查生物标志物。
年5月29日，哈佛医学院的PamelaASilver团队在NatureBiotechnology期刊发表文章，研发出稳定的工程菌株，在小鼠肠道中可稳定运作6个月。这些菌株的持久性证实可以使用工程菌进行活体诊断。
年8月24日，美国国家癌症研究所的CurtisC.Harris团队在GenomeBiology期刊发表文章，结果显示，能够损害上皮功能的TP53突变的肿瘤有一种独特的细菌组，这种细菌组在这种类型的吸烟相关肿瘤中相对丰富。鉴于临床诊断工具对肺癌重要性，这项研究可能为早期检测提供新的生物标志物。
年4月日，欧洲分子生物学实验室的GeorgZeller团队PeerBork团队和丹麦哥本哈根大学ManimozhiyanArumugam团队在NatureMedicine期刊发表文章，通过对8种不同地理位置和技术的粪便大肠癌的宏基因组学研究(CRC，n=)的Meta分析，确定了一个由29个物种组成的核心群，这种Meta分析建立了全球通用的、预测性的分类和功能微生物CRC特征，可作为未来诊断的基础。
0年2月27日，荷兰皇家科学院的HansClevers团队和RubenvanBoxtel团队在Nature期刊发表文章，研究描述了结肠直肠癌中一个明显的突变标志，并暗示潜在的突变过程直接来自于过去接触携带大肠杆菌素产生pks致病岛的细菌。
0年3月日，加利福尼亚大学的RobKnight团队在Nature期刊发表文章，发现在大多数主要癌症类型的组织和血液中存在独特的微生物DNA特征。表明一类新的基于微生物组的癌症诊断工具或可补充现有的ctDNA检测方法，以检测和监测癌症，有助于基于循环微生物DNA的肿瘤诊断工具开发。
0年5月29日，魏茨曼科学研究所RavidStraussman团队在Science期刊发表封面文章，对肿瘤微生物群进行了综合分析，研究了个肿瘤及其邻近的正常组织，发现每一种肿瘤都有独特的微生物组组成，瘤内细菌主要存在于细胞内，存在于肿瘤细胞和免疫细胞中。研究人员还注意到肿瘤内细菌或其预测功能与肿瘤类型和亚型、患者吸烟状况和免疫治疗反应相关。
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机制
99年0月7日，斯坦福大学的RichardK.Sibley团队在TheNewEnglandJournalofMedicine期刊发表文章，发现幽门螺杆菌感染与胃癌风险增加有关，可能是这种恶性疾病的发病机制的辅助因子。
年7月27日，上海交通大医院房静远、陈萦晅、陈豪燕洪洁和密歇根大学医学院邹伟平团队在Cell发表文章，发现肠道中的具核梭杆菌（Fusobacteriumnucleatum）能够阻止化疗导致的一种被称作细胞凋亡的癌细胞死亡过程。
年2月5日，哈佛大学EmilyP.Balskus团队和明尼苏达大学SilviaBalbo团队在Science发表文章，辨别了在人类细胞中培养pks+大肠杆菌产生的DNA加合物。从合成的腺嘌呤-大肠杆菌素加合物中可以明显看出，通过环丙烷“弹头”进行的烷基化反应破坏了DNA链。
年2月2日，麻省理工学院的TylerJacks团队在Cell期刊发表文章，肺癌与慢性炎症密切相关，但其发病机制和特异性免疫介质尚未完全阐明。研究清楚地将局部微生物免疫串扰与肺肿瘤的发展联系起来，从而确定了可能作为肺癌干预有效靶点的关键细胞和分子介质。
0年8月2日，法国古斯塔夫·鲁西研究所的GuidoKroemer和LaurenceZitvogel团队在Science发表文章，发现一种叫做肠球菌的肠道细菌含有一种调节免疫反应的噬菌体，属肿瘤和微生物抗原之间的交叉反应。在人体中，此类噬菌体的存在与PD-免疫治疗后生存率的提高相关。
0年月25日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的JoaoB.Xavier和JonasSchluter团队在Nature发表文章，分析了循环中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞计数以及超过0,个纵向微生物群样本的变化，揭示了肠道细菌和免疫细胞机制之间的一致联系。研究也揭示了肠道微生物群对系统免疫细胞机制具有相当大的影响。
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预后
年6月6日，东京工业大学TakujiYamada团队和大阪大学ShinichiYachida团队在NatureMedicine期刊上发表文章。发现越来越多的证据说明类肠道微生物群与结肠直肠癌的发展有关。该团队对66名接受结肠镜检查的参与者进行了粪便宏基因组和代谢组学研究，实验数据表明，微生物组和代谢组的变化发生在结直肠癌发展的早期阶段，这可能具有重要的病因学和诊断意义。
年8月8日,美国德州大学MD安德森癌症中心的FlorenciaMcAllister团队在Cell期刊发表文章，使用6SrRNA基因测序技术对短期生存(STS)和长期生存(LTS)的胰腺癌患者肿瘤微生物组成进行分析，发现在LTS患者的肿瘤微生物组中存在更高的α多样性，并确定了一个在发现和验证队列中对长期生存率都具高度预测性的肿瘤内微生物组特征（假黄单胞菌-链霉菌-糖多孢杆菌-克劳斯）。
监管与知识产权保护
随着上述基础科学和早期临床试验的进步，美国食品药品监督管理局（FDA）已经开始考虑细菌在满足什么条件时可以认定为“益生菌”或“药物”，如果认定为药物，又如何在既定的药物开发路线中展开监管。
年，美国食品和药物管理局（FDA）发布了活性生物治疗产品（LBP）的CMC（化学、制造和控制）指南，为微生物组治疗的监管奠定基础。
LBP的定义
)含有活生物体的产品；
2)适用于人类疾病的预防、治疗或治愈；
3)不是疫苗。
在年9月召开的FDA研讨会上，临床医生、研究人员、行业专家和患者代表讨论了与微生物疗法相关的临床、生产和监管问题。简而言之，微生物组疗法将作为生物制剂进行管理。若申办方要证明其细菌产品能够影响疾病状态，需要研究新药（IND）申请和临床试验数据，标准临床试验应当有证明疗效和安全性的标准结果。然而，这些制定微生物组学治疗监管指南的初步工作，主要适用于艰难梭菌相关的腹泻等疾病，这些疾病的临床试验已经到达后期，而免疫肿瘤学的许多疗法仍停留于学术研究阶段。
尽管如此，此次会议中还是出现了一些重要提议：
药效学（PD）和药代动力学（PK）
如上所述，确定药物在身体移动（PK）并发挥其生物效应（PD）的方式，也即药物“如何”和“为什么能”发挥药效，在监管过程至关重要。在药代动力学方面,一个亟待解决的关键问题是：
.要开发出能追踪输入人体细菌的标准化检测方法。检测较为困难的一点在于难以确定在患者体内发现的细菌中哪些是“药物”输送，哪些可能只是由于治疗期间的自然定殖。
2.在最近的FDA研讨会上，一家名为Vedanta的生物技术公司表示，他们正在开发的敏感检测方法能够辨别确认哪些是LBP引入的细菌。在药效学方面，如果无法明确细菌治疗的生物机制和靶标，那么治疗中细菌的剂量和服用频率仍然是一个棘手的问题。
安全性
要申请IND，材料的重要组成部分是对长期安全性和疗效效益的全面评估。对于细菌或细菌衍生产品在肿瘤治疗中的应用，多位专家担忧改变患者肠道菌群是否具有长期安全性，因为改变肠道菌群可能导致糖尿病和帕金森氏症等多种疾病。除长期健康影响外，另一个与肿瘤患者人群特别相关的担忧是，共病人群中可能出现播散性感染。
CMC
与化学或生物实体相比，微生物产品的生产可能存在独特的监管问题，例如需要确保产品批次之间的一致性（例如FMT产品的初始原料从人体样本中提取），还可能需要基因组测序和/或其他分析来确定每批产品的纯度和效力。
要实现这些技术的商业化，除了必须考虑监管问题，还需重点考虑的是专利在多大程度上可用于确保市场排他性。这个问题复杂而有多方面影响，既会影响到监管，也会影响到投资。圣路易斯华盛顿大学(WashingtonUniversityinSt.Louis)的法学教授雷切尔?萨克斯(RachelSachs)在《密歇根法律评论》（MichiganLawReview）发表了一份全面而具有洞见的报告，从中摘取与对生物技术投资者尤为重要的四个要点：
考虑到天然化合物（包括生物体）以往无法获批专利，对小分子药物和生物制剂最为重要的“物质组成”专利（例如活性药物的结构、序列等）如何以及是否适用于有机混合物还有待观察。
考虑到以上情况，对微生物组治疗来说，“配方”专利（例如药物产品进入人体的方式）和“用途”专利（例如将药物用于治疗一种或多种特定疾病）可能更为重要而关键，尽管大家普遍认为这两种专利的含金量通常不如“物质组成”专利。
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此外，可以使用其他机制来确保市场排他性，例如可采用FDA的孤儿药开发路线，这可能是创造价值的一个关键点。这在药物级天然产品等其他领域是一个有效策略，例如用于治疗癫痫和其他神经精神疾病的大麻素类药物。
最后，小分子和生物药物的生产需要产业级的投资和技术，而与小分子和生物药物相比，微生物产品（如益生菌或FMT）可以小规模生产或“自制”，这可能使起诉专利侵权变得更困难（例如如果“侵权人”是患者或医生而不是一家制药公司，那么很难确定侵权人身份）。
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尽管萨克斯教授正确地指出，这不会抑制创新的浪潮，但专利申办确实是这些疗法能否获得商业成功的一个重要因素。
参考资料
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[3]HighThroughputProcessDevelopmentMarkettoReachUS$7Bnby9,NorthAmericaWitnessingHighGrowth
[4]MedicalFoodsMarketSize,ShareTrendsAnalysisReportByRouteOfAdministration,ByProduct(Pills,Powder),ByApplication,BySalesChannel,ByRegion,AndSegmentForecasts,-8
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