泌尿肾内星期二UROLOGYTUESDAY
EPISODE
FDA肾上腺素受体激动剂治疗膀胱过度活跃
JAMA不含钙的结合剂治疗高磷血症不减少CKD患者心血管事件
Circulation不论是否合并心血管疾病，达格列净均可改善患者心肾预后
LANCETMET抑制剂治疗晚期乳头状肾细胞癌疗效的比较
KidInter血透患者COVID-19免疫应答持续时间
维贝格龙（vibegron）
维贝格龙（Vibegron）是一种新型的、有效的、选择性β3肾上腺素受体激动剂。年12月FDA批准其用于治疗膀胱过度活跃患者。
《随机、双盲、安慰剂对照研究：维贝格龙治疗膀胱过度活跃3期研究》EuropeanUrology，年5月(1)
该研究评价了维贝格龙治疗膀胱过度活跃患者的疗效和安全性。研究包括了例膀胱过度活跃患者，首先进入2周安慰剂试验阶段，期间排尿≥8次/天、尿急≥1次/天或尿失禁≥1次/d，则符合入组标准；然后进入12周的随机双盲治疗阶段，随机分入维贝格龙50mg或mgqd组、安慰剂组，或抗胆碱能药物咪达非那辛0.1mgbid组（在日本于年上市治疗膀胱过度活跃）。
服用维贝格龙50mg和mg的患者，12周后每日排尿次数显著改善，膀胱过度活跃的症状（急迫性、尿失禁及夜尿）改善的患者比例显著高于安慰剂组。维贝格龙显著改善了患者的生活质量，患者满意度较高。维贝格龙50mg和mg的药物相关不良事件发生率分别为7.6%和5.4%，与安慰剂相似（5.1%），低于咪达非那辛（10.3%）。
结论：维贝格龙治疗膀胱过度活跃患者是有效的，耐受性好，但仍需更长时间的研究确定其疗效的持久性。
慢性肾脏病患者的心血管问题
慢性肾脏病（CKD）是发生冠心病的独立危险因素，美国肾脏基金会和美国心脏协会推荐将CKD视为冠心病的等危症。除了高血压、糖尿病、吸烟、血脂异常等传统冠心病风险以外，CKD患者常伴有非传统危险因素：尿毒症毒素、贫血、骨矿物质代谢异常、炎症等。为了降低大部分无需透析的CKD患者的冠心病风险，一般措施包括：他汀类药物、抗血小板药物、蛋白尿≥～0mg/d使用RAAS阻滞剂降压、戒烟、控制血糖、控制体重等。
其他相关内容：CKD的临床特点《第87期泌尿肾内星期二》；CKD中SGLT2抑制剂的使用《第07期泌尿肾内星期二》；CKD和冠心病《第97期泌尿肾内星期二》；CKD和高尿酸血症《第17期泌尿肾内星期二》；CKD相关并发症，详见《第期泌尿肾内星期二》。
不含钙的结合剂治疗高磷血症不减少CKD患者心血管事件
《LANDMARK研究：使用碳酸镧与碳酸钙治疗高磷血症对规律血透CKD患者心血管事件的影响》JAMA，年5月(2)
研究分析了接受透析的高磷血症CKD患者中，比较了不含钙的结合剂与含钙的结合剂治疗后的心血管事件发生风险。LANDMARK研究纳入了日本家机构、例CKD患者，这项开放标签、随机、平行组临床试验中的患者随机接受碳酸镧或碳酸钙，目标血清磷酸盐水平是3.5mg/dL～6.0mg/dL。中位年龄69岁，40.5%的女性。
在中位随访3.16年后，两组分别记录到了例和例心血管事件，发生率没有统计学差异（P=0.37）；全因死亡或髋部骨折发生率也没有显著差异。但是碳酸镧治疗后，心血管死亡风险增加1.5倍（风险比1.51；P=0.）、和继发性甲状旁腺功能亢进风险增加1.6倍（风险比1.62；P=0.）。两组的不良事件发生率相似。
结论：高磷血症、并伴有血管钙化危险因素的透析患者中，碳酸镧或碳酸钙治疗高磷血症没有导致心血管事件发生率的差异；但该事件发生率较低，可能不适用于高风险患者。
CKD年轻患者的收缩压与心血管事件/CKD进展的关联性
《观察性研究：CKD年轻患者的血压与心血管事件和肾功能下降的相关性》JournaloftheAmericanSocietyofNephrology，年5月(3)
血压是心血管事件和CKD进展的重要可调节危险因素，但是描述CKD年轻患者血压与预后之间关系的研究有限。这项观察性研究中，将名、轻中度CKD的、21～40岁的患者纳入其中，共随访11.3年。
4年内，共发生了例CKD进展；11年内共发生了52例心血管事件。在基线收缩压≥mmHg，心衰的年发生率为3%，CKD进展的年发生率为20%，死亡的年发生率为2%。调整后，相对于收缩压mmHg的患者，基线收缩压≥mmHg则心血管事件/死亡的发生升高2.1倍（风险比2.13）、CKD进展的风险升高1.7倍（风险比1.68）。
结论：在年轻成人CKD患者中，较高的收缩压与更大的心血管事件和CKD进展风险显著相关。需要进行血压管理研究，以评价年轻患者的血压靶点和治疗策略。
基于冠心病和KDIGO指南的心血管风险分层
《基于人群的前瞻性队列研究：中国成年人基于冠心病和KDIGO指南的心血管风险分级》JournaloftheAmericanSocietyofNephrology，年4月(4)
KDIGO指南使用eGFR和尿白蛋白-肌酐比值对CKD预后风险进行分级，但是这两个指标对主要心血管疾病风险的预测能力尚不清楚。这项基于人群的前瞻性队列研究，通过尿白蛋白-肌酐比和eGFR（单独、两者联合、或联合KDIGO风险分层）对心血管疾病风险进行分层；并与冠心病评分评估的心血管疾病风险分层进行比较。研究共纳入了11.5万名参与者。
在41万人年的随访中，发生了起主要的心血管事件。将eGFR和log（尿白蛋白肌酐比）添加到包括冠心病风险评分的模型中后，CVD风险预测的c统计量增加了0.01，糖尿病人中增加了0.03。此外，将eGFR和log（尿白蛋白肌酐比）添加到冠心病评分的模型中，显著改善了心血管疾病风险预测。
结论：尿白蛋白肌酐比和eGFR是中国人群中预测心血管事件的非传统风险因素。
不论是否合并心血管疾病，达格列净均可改善患者心肾预后
《DAPA-CKD研究：不论是否合并心血管疾病，达格列净均可改善患者心肾预后》Circulation，年12月(5)
达格列净可降低CKD患者发生终末期肾病的风险。该研究评价了CKD患者的心血管和肾脏事件的相对风险，以及达格列净对这两种事件的影响。DAPA-CKD研究共招募了名CKD患者，随机分入达格列净10mgqd或安慰剂组。基线时，二级预防的0例患者年龄较大，多为男性，血压和BMI更高，糖尿病患病率更高；一级和二级预防的参与者中平均eGFR和尿白蛋白肌酐比值相似。
不良心血管事件发生率在二级预防组更高，但肾衰竭发生率在两组中相同。达格列净干预后，肾功能恶化、终末期肾病及心肾原因死亡的综合风险，两组的风险均降低39%（风险比均为0.61）。同样的，两组中达格列净干预后心衰住院/心血管死亡风险均降低（风险比0.67和0.70）和全因死亡风险降低（风险比0.63和0.70）。总的来说，不良事件发生率较低。
结论：不论是否合并2型糖尿病或心血管疾病，达格列净均可降低CKD患者的肾衰竭、心血管疾病死亡或因心力衰竭住院的风险，并延长生存期。
肾细胞癌
肾细胞癌（renalcellcarcinoma，RCC）起源于肾皮质内，占肾脏原发性肿瘤的80-85%，肾盂尿路上皮癌（移行细胞癌）占肾脏肿瘤的8%，其他的肾实质上皮性肿瘤很少见。肾母细胞瘤（Wilms瘤）常见于儿童，占儿童恶性肿瘤的5-6%。
进展性肾细胞癌治疗方案包括：手术治疗、免疫治疗、分子靶向治疗和放射治疗。常用的药物包括：抗PD-1单抗（纳武利尤单抗nivolumab，帕博利珠单抗pembrolizumab）；抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4/CTLA-4单抗（伊匹木单抗ipilimumab）；IL-2；干扰素α；抗血管生成VEGF通路（舒尼替尼sunitinib、帕唑帕尼pazopanib、卡博替尼cabozantinib、阿西替尼axitinib、索拉非尼sorafenib、贝伐珠单抗bevacizumab）。
其他相关内容：肾细胞癌的特点和治疗，详见《第67期泌尿肾内星期二》和《第期泌尿肾内星期二》。
阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为转移性肾细胞癌的二线疗法
《IMmotion研究：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗转移性肾细胞癌的疗效和安全性》EuropeanUrology，年5月(6)
该研究评价了免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗、联合靶向血管内皮生长因子（VEGF）的贝伐珠单抗，作为转移性透明细胞肾癌二线疗法的安全性和有效性。IMmotion研究是一项多中心、随机、开放标签的2期研究，对象为未经治疗的、转移性肾细胞癌患者，随机分入阿替利珠单抗单药、或舒尼替尼单药治疗，如果出现疾病进展，则可采用二线阿替利珠单抗0mgiv+贝伐珠单抗15mg/kgivq3w治疗。
两种一线方案中，共有例启动了二线阿替利珠单抗+贝伐珠单抗方案。总缓解率为27%，中位无进展生存期为8.7个月。83%的患者发生了与治疗相关的不良事件，严重不良事件发生率为30%。
结论：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗作为二线方案，在转移性肾细胞癌治疗中具有一定的抗肿瘤活性。
帕博利珠单抗作为晚期透明细胞肾细胞癌一线疗法
《KEYNOTE-研究：帕博利珠单抗作为晚期透明细胞肾细胞癌一线治疗2期研究》JournalofClinicalOncology，年3月(7)
文章汇报了KEYNOTE-研究评估了帕博利珠单抗单药治疗首次诊断的、晚期透明细胞肾细胞癌的疗效和安全性。这项开放标签、单臂II期研究中，包括了例晚期透明细胞肾细胞癌患者，接受帕博利珠单抗mgq3w持续时间≤24个月。
中位随访35.9个月，客观缓解率为36.4%，完全缓解4例，疾病控制率为58.2%。大多数患者（68.2%）靶病灶缩小，其中30.9%的患者病灶缩小≥60%。中位缓解持续时间为18.9个月，中位无进展生存期为7.1个月，2年的总生存率为70.8%。30.0%的患者报告了3-5级治疗相关不良事件，其中结肠炎和腹泻最为常见。
结论：作为晚期、透明细胞肾细胞癌患者的一线治疗，单药帕博利珠单抗显示出了良好的抗肿瘤活性。
肿瘤PD-L1状态指导肾细胞癌的免疫治疗
《系统回顾和荟萃分析：PD-L1在免疫检查点抑制剂治疗转移性肾细胞癌中的疗效预测价值》EuropeanUrology，年6月(8)
并非所有转移性肾细胞癌患者都能从免疫检查点抑制剂中获益，因此寻找生物标志物指导临床决策十分重要。这篇系统回顾和荟萃分析指在评估PD-L1在转移性肾细胞癌免疫治疗中的预测价值。文章共纳入了6项研究。
与PD-L1阴性肿瘤相比，PD-L1阳性肿瘤患者使用免疫治疗后总缓解率和完全缓解率均显著升高（比值比1.84和3.11），疾病进展的比例降低（风险比0.43）。在PD-L1阳性患者中，免疫治疗后无进展生存期显著优于舒尼替尼治疗后（疾病进展风险比0.65）。其中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗在PD-L1阳性患者中表现出了最高缓解率和最长无进展生存期。
结论：PD-L1阳性的转移性肾细胞癌患者，接受免疫治疗可改善缓解率、延长无进展生存期，PD-L1的状态有助于指导个性化治疗策略。
MET抑制剂治疗晚期乳头状肾细胞癌疗效的比较
《随机、开放标签、2期临床研究：舒尼替尼与卡博替尼、克唑替尼和沃利替尼治疗晚期乳头状肾细胞癌的比较》LANCET，年2月(9)
间质表皮转化因子（MET）信号传导通路是乳头状肾细胞癌的关键驱动因素，该研究比较现有的标准治疗舒尼替尼（靶向VEGFR和RET的酪氨酸激酶受体抑制剂）、与MET激酶抑制剂卡博替尼、克唑替尼和沃利替尼用于治疗乳头状肾细胞癌的疗效。这项在北美65个中心进行了一项随机、开放标签的2期临床试验，招募了例、转移性乳头状肾细胞癌患者，入组后被随机分配到舒尼替尼50mgqd服用4周休息2周、卡博替尼60mgqd、克唑替尼mgbid或沃利替尼mgqd。由于达到了预先设定的无效标准，研究停止了对沃利替尼和克唑替尼的分组；舒尼替尼和卡博替尼组的患者完成了研究。
卡博替尼组患者的无进展生存期为9.0个月，比舒尼替尼组5.6个月更长（P=0.）；两组的缓解率分别为23%和4%（P=0.）；两组严重不良事件发生率分别为74%和69%。卡博替尼组记录了1例严重血栓栓塞事件。
结论：在转移性乳头状肾细胞癌患者中，与舒尼替尼相比，卡博替尼可显著延长无进展生存期。
神经科肾内科
《注册研究：肾功能衰退和老年人痴呆症风险》Neurology，年6月(10)
本研究旨在探讨肾功能、肾功能下降与痴呆发病率之间的关系。这项大型的注册研究纳入了20万例、没有慢性肾脏病或痴呆的、≥65岁的社区居民，随访5年。
共记录到了例痴呆，占所有参与者的5.8%。eGFR越低，痴呆发病率越高：eGFR90-ml/min则痴呆发病率为6.56/0人年；eGFR30ml/min则痴呆发病率为30.28/0人年。多变量调整后，与肾功能正常者相比，eGFR30ml/min的人群痴呆发生风险为2.62；而且一年内eGFR的急剧下降也与痴呆高风险相关。根据痴呆的病因分析，血管性痴呆的风险比阿尔茨海默症风险更大。eGFR60ml/min的痴呆病例中，肾功能归因占10%，这一比例高于心血管疾病或糖尿病等风险因素。
结论：肾功能下降和肾功能急剧下降均与痴呆的发生有关。
血透患者COVID-19免疫应答持续时间
《队列研究：血液透析患者COVID-19免疫应答的持续时间和再感染风险》KidneyInternational，年7月(11)
在透析中心接受血液透析的终末期肾病患者，感染COVID-19的风险很高。血透患者在感染后，即使没有症状，也会产生循环抗体。该研究分析了例、血透患者COVID-19感染的、免疫应答的持久性和再感染风险。
在6个月时，抗核蛋白抗体和抗受体结合域抗体的血清阳性率分别为64.0%和85.3%；6个月后，这些患者的抗体水平显著降低。无论6个月时的抗体状态如何，基线时抗体阳性的患者，6个月内再感染的风险都很低。
结论：血透患者在COVID-19感染6个月后产生了持久的免疫应答，3%的患者没有体液免疫或细胞免疫的证据。
参考文献
1. YoshidaM,TakedaM,GotohM,NagaiS,KuroseT.Vibegron,aNovelPotentandSelectiveβ(3)-AdrenoreceptorAgonist,fortheTreatmentofPatientswithOveractiveBladder:ARandomized,Double-blind,Placebo-controlledPhase3Study.EurUrol.;73(5):-90.
2. OgataH,FukagawaM,HirakataH,KagimuraT,FukushimaM,AkizawaT,etal.EffectofTreatingHyperphosphatemiaWithLanthanumCarbonatevsCalciumCarbonateonCardiovascularEventsinPatientsWithChronicKidneyDiseaseUndergoingHemodialysis:TheLANDMARKRandomizedClinicalTrial.JAMA.;(19):-54.
3. KulaAJ,PrinceDK,FlynnJT,BansalN.BPinYoungAdultswithCKDandAssociationswithCardiovascularEventsandDeclineinKidneyFunction.JAmSocNephrol.;32(5):0-9.
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5. McMurrayJJV,WheelerDC,StefanssonBV,JongsN,PostmusD,Correa-RotterR,etal.EffectofDapagliflozinonClinicalOut
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