ASCO丨泌尿肿瘤专辑前列腺

年度美国临床肿瘤学会（ASCO）已于年6月8日圆满落下帷幕，本次盛会中公布了多癌种的最新临床信息，多领域专家也与大家分享了最前沿的肿瘤治疗思路。今天，我们聚焦前列腺癌领域，对本次会议中前列腺癌基因检测相关研究结果进行解读分享。1基于前列腺癌肿瘤在测序结果上的特征，应考虑进行胚系检测

背景：

越来越多的晚期前列腺癌（PC）患者选择肿瘤测序来用于指导治疗，但如果只对肿瘤进行测序而不匹配胚系检测，则检测到的突变可能是体细胞或胚系起源。胚系突变可能给患者提示其他癌症的患病风险及高危家庭成员。本研究的目的是基于仅肿瘤测序的结果确定致病性/可能致病性胚系突变的总体和基因特异性频率。

方法：

结果：

共名(19%)患者有至少一个PC基因突变(体细胞或胚系)。名(10%)患者至少有一种胚系突变。PC基因的平均胚系突变频率为40%(MLH1为0%~CHEK2为83%)。表中所示的这些基因都是中/高外显率的常染色体显性基因。

结论：

PC肿瘤测序发现的肿瘤易感基因中，平均40%的突变为胚系突变，所以仅接受肿瘤测序的PC患者应该考虑发现胚系突变的可能性。除了BRCA1/2，某些基因的突变，如CHEK2和PALB2，胚系突变的可能性很高，应该立即进行遗传咨询和胚系检测。

2循环肿瘤DNAfraction（ctDNA%）独立预测转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者的临床预后

背景：

ctDNA在60%以上的mCRPC患者中大量存在，并与临床预后不良有关。然而，预后相关性尚未在临床进行全面评估。本研究评估了ctDNA%作为mCRPC患者一线（1L）治疗前独立预后生物标志物的效用。

方法：

例未治疗的mCRPC患者在1L治疗前采集血样，并进行前瞻性随访。对血浆cfDNA进行深度靶向测序，并使用经验证的方法计算ctDNAfraction。按ctDNA%对OS、PSA-PFS）和PSA50应答率（RR）进行分层。基线中位年龄为73岁（45-98岁），ECOGPS0-1占78%，肝转移占9.5%。最常见的1L治疗是雄激素受体抑制剂（90%）。中位随访时间为21m（1-75m），中位ctDNA%为4.9%（0-89%）。

结果：

在对临床预后因素和cfDNA浓度进行多变量调整后，高ctDNA％仍与OS（HR=3.3，95％CI：2.1-5.3，p0.）和PSAPFS（HR:3.7,95%CI:2.4-5.9,p0.）显著性相关。尽管ctDNA％和总cfDNA浓度相关（R2=0.55），但ctDNA％与OS的关联性强于cfDNA浓度（以中位数分层;HR：2.9（2.3-3.7），p0.vsHR：2.1（1.7-2.6），p0.）。

结论：

未接受过治疗的mCRPC患者中，1L治疗前的ctDNA％提供了独立于已知临床因素的更强的预后信息。这些数据进一步证明了基于ctDNA的基因组突变分析在临床上的多方面应用。

3原发组织和转移PC配对样本中DNA损伤修复(DDR)基因突变的一致性

背景：

DDR基因突变可用于指导晚期PC的精准医学策略。然而，获取组织样本进行分子检测可能是阻碍精准医学发展的障碍。本研究假设大多数DDR突变代表了PC的早期树干事件，并且存档的原发组织能准确反映在游离循环肿瘤DNA和/或转移组织中发现的突变。

方法：

结果：

72例已知携带DDR基因突变患者的配对原发灶和ctDNA/转移灶进行了测序。排除克隆性造血(CHIP)和胚系突变后，最终共有51例患者纳入分析。样本中DDR基因的一致性为86%（95%CI：74-93%）。当排除CHIP病例时，转移性组织-原发性组织和ctDNA-原发性组织配对样本之间的一致性相似，分别为87%和85%。从两名受试者的ctDNA中检测到与PARP抑制剂和铂类化疗耐药相关的BRCA2回复突变。

结论：

原发PC组织能准确反映转移性PC中DDR基因的驱动突变，说明DDR突变是PC早期的树干事件。在排除可能的CHIP事件后，ctDNA分析准确地捕获了这些重要的DDR突变，同时还检测到可能暗示潜在抗药性机制的回复突变。

4携带CHEK2胚系突变的前列腺癌患者的体细胞突变图谱

背景：

胚系和体细胞基因组之间的交叉是一个不断发展的领域，胚系突变可能导致癌症中后续体细胞突变的独特模式。CHEK2胚系突变，涉及细胞周期调节和DNA损伤反应，与前列腺癌(PCa)的风险增加有关，而PCa中仅有体细胞CHEK2突变是很少见的。携带CHEK2胚系突变(gCHEK2)的PCa与体细胞突变的关联尚不清楚。

方法：

结果：

携带致病性gCHEK2突变的患者，SignalDB队列和ExAC队列为2.7%（28/）vs.1.4%（/）（RR1.9，95%CI1.3-2.8，P0.）。只有23.8%携带gCHEK2突变的SignalDB患者具有双等位基因失活。来自JH的33个gCHEK2患者中没有一个有体细胞杂合性缺失（LOH）的证据。携带gCHEK2突变和未突变的PCa患者之间，涉及TP53、RB1、PTEN、ATM和BRCA1/2的突变发生率没有差异。比较携带gCHEK2突变的患者中有体细胞CDK12突变的频率，JH队列vs.TCGA队列为15%（5/33）vs.1%（3/）(RR16.8,95%CI4.2-67，P0.）。相反，携带体细胞CDK12突变的患者中有16%（11/69）携带致病性gCHEK2突变，而来自SignalDB的未选择PCa患者中为2.7%（28/）(RR5.9,95%CI3.1–11.4,P0.)。

结论：

携带gCHEK2突变的PCa患者很少有双等位CHEK2失活的特征，并且可能富集体细胞CDK12突变，这是一种不同于gBRCA2突变的独特致癌机制。相反，体细胞CDK12突变的患者可能富集gCHEK2突变。CHEK2和CDK12突变的同时发生在促进癌症生长方面具有协同作用。

5转移性前列腺癌中ATM突变与同源重组缺陷和肿瘤相关的不同基因组改变特征的相关性

背景：

ATM突变是前列腺癌中普遍存在的DNA修复缺陷之一，已被列入PARPi临床试验的驱动突变列表中。临床前证据表明PARPi在携带ATM突变的前列腺癌(ATMmPCa)患者中显示出最小的临床活性。本研究分析探讨了共同发生的基因组改变，这些突变可能会驱动ATMmPCa的临床结局，并为治疗耐药性和潜在靶点提供线索。

方法：

共纳入例mPCa肿瘤组织的二代测序、转录组测序、免疫组化的结果进行分析。

结果：

4.2%患者携带致病性ATM突变、6.2%患者携带致病性BRCA2突变。除ATM和BRCA2外，携带≥1个同源重组基因（HR）突变的患者中，74%患者携带同源重组基因(HRP)、11.3%患者携带HR缺失(HRD)。ATMmPCa、BRCA2mPCa、HRP和HRD携带TP53、SMAD2和FLCN共突变的频率、CNA差异的染色体片段基因不同。ATMmPCa中最常见的CNA是CCND1，约13%(7/55)。与BRCA2mPCa和HRD相比，ATMmPCa显示dMMR/MSI-H或TMB≥10个突变/MB等免疫治疗反应标志物的可能性较小。

结论：

与BRCA2、HRD和HRPmPCa相比，ATMmPCa在共同发生的基因组改变上表现出更大的差异且不太可能携带TP53突变。ATMmPCa中的拷贝数变异发生在不同mPCa分子亚型的9个基因中，并富集了与携带CyclinD1的11q13扩增子相关的基因。FGF和PTPN11相关通路可能是ATMmPC中的潜在靶向通路，值得进一步研究。

°参考文献

1.Truong　　H,etal.Characterizationoffindingsonprostatecancertumor　　sequencingthatshouldpromptconsiderationforgermlinetesting.　　ASCO.Abs.

2.Corinne　　Maurice-Dror,etal.　　Circulating　　tumorDNAfraction(ctDNA%)toindependentlypredictforclinical　　out