治白癜风好的医院 http://m.39.net/pf/bdfyy/bjzkbdfyy/“可乐组合”，一种晚期肾癌的一线治疗的新方法
研究背景：帕博利珠单抗(Keytruda)+仑伐替尼(Lenvima)(K+L组合，又称“可乐”组合)已经在黑色素瘤、肝癌等领域取得较大进展，为免疫治疗进展后的患者提供新选择。年ASCOGU大会口头报告中，纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSKCC)的RobertJ.Motzer教授报告的CLEAR研究，是一项探讨仑伐替尼(LEN)联合帕博利珠单抗(PEMBRO)或依维莫司(EVE)对比舒尼替尼(SUN)作为晚期肾细胞癌(RCC)患者一线治疗的3期试验。该研究将为晚期肾癌提供新的一线免疫联合治疗选择。
研究方法：患者随机(1:1:1)接受LEN20mg口服，每天一次，联合PEMBROmg静脉注射，每3周一次；或LEN18mg+EVE5mg口服，每天一次；或SUN50mg口服，每天一次。入组患者为晚期肾细胞癌，既往无系统治疗。按地理区域和MSKCC预后进行随机分层。主要终点为独立审查委员会根据RECISTv1.1评估的PFS。次要终点包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)和安全性。研究结果：研究共入组了例患者，中位随访27个月。相较于SUN组，LEN+PEMBRO组(24vs9个月；HR0.39，95%CI：0.32~0.49)和LEN+EVE组(15vs9个月；HR0.65，95%CI：0.53~0.80)的PFS均有显著延长。相较于SUN组，LEN+PEMBRO组OS有显著延长(HR0.66，95%CI：0.49~0.88)；LEN+EVE组的OS无统计学差异(HR1.15，95%CI：0.88~1.50)。相较于SUN组，LEN+PEMBRO组(71%vs16%；OR4.35，95%CI：3.16~5.97)和LEN+EVE组(54%vs16%；OR2.15，95%CI：1.57~2.93)的ORR均有显著提高。LEN+PEMBRO组、LEN+EVE组、SUN组的CR率分别为16%、10%和4%。LEN+PEMBRO组和LEN+EVE组的3级以上治疗相关不良事件发生率分别为72%和73%，而SUN组为59%。研究结论：晚期肾癌患者一线治疗中，与舒尼替尼单药治疗相比，仑伐替尼+帕博利珠单抗在PFS、OS和ORR方面有显著改善；仑伐替尼+依维莫司在PFS和ORR方面有显著改善。安全性是可控的，并与已知药物不良反应一致。
可乐组合再战泌尿肿瘤：仑伐替尼联合帕博利珠单抗或依维莫司治疗晚期肾细胞癌文章标题：LenvatinibplusPembrolizumaborEverolimusforAdvancedRenalCellCarcinoma
期刊：NewEnglandJournalofMedicine
影响因子：74.
发布时间：年2月Take-homemassage
晚期肾细胞癌(advancedrenalcellcarcinoma,ARCC)，起源于泌尿小管上皮，为泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，发病率在泌尿系肿瘤中排第二位，约占所有成人恶性肿瘤的2%-3%。仑伐替尼，是一种受体激酶抑制剂，表现出抗血管生成作用；帕博利珠单抗，是一种PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂；两种药物都可以单独用于肾细胞癌的治疗。近日发表在《新英格兰医学杂志》上的一项Ⅲ期临床试验评价了仑伐替尼+帕博利珠单抗或仑伐替尼+依维莫司联用疗法在晚期肾细胞癌的治疗，结果分析显示：
1）仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗患者的无进展生存期为23.9周(95%CI,20.8-27.7周)，仑伐替尼联合依维莫司治疗患者的无进展生存期为14.7周(95%CI,11.1-16.7周)，均高于仅使用舒尼替尼治疗患者的无进展生存期(9.2周,95%CI,6.0-11.0周)。
（2）24个月内，仑伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗和仑伐替尼+依维莫司联合治疗患者的总生存率为79.2%和66.1%，仅使用舒尼替尼治疗患者的总生存率为70.4%，表明仑伐替尼+帕博利珠单抗联合疗效更好。
（3）几乎所有患者都产生了一定的不良反应，其中腹泻是最常见的不良反应。仑伐替尼+帕博利珠单抗组，仑伐替尼+依维莫司组和舒尼替尼组分别有82.4%,83.1%和71.8%的患者会发生三级及以上的不良反应。
此疗法初步显示了在仑伐替尼的基础上加入帕博利珠单抗或依维莫司，可以有效地抑制肾细胞癌，这是仑伐替尼和其他治疗肾细胞癌药物联合使用的首个III期临床随机研究，为晚期肾细胞癌患者群体提供了潜在的新疗法。
精读
肾细胞癌(renal-cellcarcinoma,RCC)，是男性肿瘤患者的第十大死亡原因，其发病率逐年升高。早期肾癌常常因为症状不明显而被患者忽视，约1/4～1/3的患者在临床诊断时已经有转移。不伴随转移的晚期肾癌患者的5年生存率可高达85%，而出现转移的晚期肾癌患者的5年生存率仅有10%。年美国约有61,例新诊断病例，约14,例患者死亡。6年以来，靶向疗法成为治疗RCC的重要手段。美国食品药品监督管理局(FDA)于5年12月批准索拉非尼用于治疗转移性RCC，此后又先后批准了舒尼替尼、仑伐替尼、替西罗莫、依维莫司、帕唑帕尼、帕博利珠单抗联合IFN-α、阿昔替尼等靶向药物在美国上市用于治疗晚期RCC。这些药物均靶向作用于肿瘤细胞生长、存活或扩散所必需的特异性分子或分子簇。如果能合理地使用这些药物，晚期RCC患者的总生存期有望得到进一步延长，生活质量将会得到明显改善。根据作用靶点的不同，大致可以分为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)单克隆抗体、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamyin，mTOR)抑制剂等。针对仑伐替尼，帕博利珠单抗和依维莫司这三种潜在有效的药物，年2月，《新英格兰医学杂志》期刊上的一项Ⅲ期报告探究了仑伐替尼+帕博利珠单抗或仑伐替尼+依维莫司联合使用共同治疗晚期肾细胞癌的可能性。
图1.转移性肾细胞癌的途径和目前的药物(Choueirietal.)
在这个Ⅲ期临床试验中，共招募了名患者进行筛查，其中名患者入组。患者均为未经治疗的晚期肾细胞癌。队列一：名患者被分配进入(仑伐替尼+帕博利珠单抗)组：每日一次口服20mg仑伐替尼且每隔三周静脉注射一次帕博利珠单抗；
队列二：名患者被分配进入(仑伐替尼+依维莫司)组：每日一次口服18mg仑伐替尼和5mg依维莫司；
队列三：名患者被分配进入单独使用舒尼替尼治疗组：每天口服50mg舒尼替尼，六周为一治疗周期：四周接受治疗，两周不接受治疗，交替进行。
治疗的主要终点为无进展生存期，其他评价指标还包括患者的总生存率和安全性。
表1.各组患者的基线临床特征主要结果
·仑伐替尼联合帕博利珠单抗或依维莫司治疗延长了患者的无进展生存期
如图1A所示，Kaplan–Meier分析结果显示仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗患者的PFS为23.9周(95%CI,20.8-27.7周)，仑伐替尼联合依维莫司治疗患者的PFS为14.7周(95%CI,11.1-16.7周)，均高于仅使用舒尼替尼治疗患者PFS(9.2周,95%CI,6.0-11.0周)。所有的亚组结果分析均显示仑伐替尼联合帕博利珠单抗或依维莫司均优于舒尼替尼单药，分别降低了61%和35%的疾病进展或死亡风险。图1.(a)三种治疗PFS,(b)仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗病人的无进展生存分析率
·仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗显著提高了患者的总生存率和反应持续时间
患者总生存率分析结果显示，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组24个月内生存率为79.2%，仑伐替尼联合依维莫司组为66.1%，，而舒尼替尼治疗患者的生存率为70.4%。结果显示仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗能有效提高患者的总生存率。
此外，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗患者的反应持续时间为25.8月(95%CI，22.1-27.9月)，而仑伐替尼联合依维莫司治疗患者的反应持续时间为16.6月(95%CI，22.1-27.9月)，均高于使用舒尼替尼治疗患者的反应持续时间(14.6月，95%CI，9.4-16.7月)。
图2.(a)患者的生存率和(b)患者的反应时间
表2.所有患者的肿瘤反应
·仑伐替尼联合帕博利珠单抗或依维莫司可以推迟不良反应的出现
在所有治疗组中，10%或以上的患者发生的3级或更高的不良反应事件包括腹泻、高血压、脂肪酶水平升高和高甘油三酯血症。
仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗患者因不良反应导致停药的平均时间为8.97个月，仑伐替尼联合依维莫司治疗患者因不良反应导致停药的平均时间为5.49个月，而舒尼替尼治疗患者因不良反应导致停药的平均时间为4.57个月。
表3.在任何治疗中，至少有25%的患者在治疗期间出现的或恶化的任何原因的不良事件
总结
该研究创新性地选用仑伐替尼和帕博利珠单抗或依维莫司联合治疗的方法针对晚期肾细胞癌进行治疗，验证了其对患者的抗肿瘤活性和安全性。研究结果显示，相比于舒尼替尼，仑伐替尼和帕博利珠单抗或依维莫司联合使用能够有效地提高患者的无进展生存期。只有仑伐替尼和帕博利珠单抗联合使用与舒尼替尼相比在总生存率上有优势，证实了免疫检查点抑制剂-激酶抑制剂联合疗法在晚期肾癌患者的一线治疗中十分重要。同时，联合用药也未增加药物不良反应。这些结果为晚期肾细胞癌治疗提供了新的用药思路。尽管如此，高频不良反应的存在需要
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