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年12月6日，国际权威学术期刊《CancerDiscovery》（IF：26.37）在线刊医院泌尿外科龚侃教授团队与美国德州大学西南医学中心QingZhang教授团队的合作研究成果。该篇论文题为“TBK1isaSyntheticLethalTargetinCancerwithVHLLoss”，是继年诺贝尔生理学或医学奖颁发给氧感知“VHL-HIF”通路的发现后，在此领域的又一重要成果。----------肾癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。目前，我国肾癌发病率以平均每年6.5%的速度增长。在初诊为肾癌的患者中，约有20%到30%属于晚期，5年生存率不足8%。希佩尔-林道（VonHippel-Lindau，VHL）基因是已知与肾癌发生密切相关的基因之一，其编码的蛋白pVHL是一种E3连接酶，可介导多种促癌蛋白的泛素化降解，包括缺氧诱导因子α（HIFα）。当VHL基因突变后，HIFα降解途径失效，下游多个促癌基因的表达被进一步激活，从而导致肿瘤的形成。因此，针对肾癌的靶向研究往往围绕着HIFα信号通路展开。然而，目前现有的靶向药物治疗效果亟需提高，且容易产生耐药，这就迫切需要发现新靶点。为了深入探讨这一过程中的潜在分子机制，挖掘VHL缺失所激活诱导的重要靶点，医院龚侃课题组与美国德克萨斯大学西南医学中心QingZhang课题组携手合作开展相关研究。医院龚侃团队自年起，长期致力于泌尿生殖系统肿瘤的诊、防、治攻关研究，在肾癌基础和临床诊疗方面及“VHL-HIF-EPO”通路取得了丰硕的成果，填补了国内多项空白，在国际知名遗传学和肿瘤学杂志CancerResearch和GeneticsinMedicine等发表研究成果。QingZhang教授从年起便致力于研究癌症（尤其是肾细胞癌和乳腺癌）中的缺氧、脯氨酰羟化酶和VHL信号传导通路。年，该课题组发现了VHL新的靶点底物ZHX2，并通过一系列分子生物学实验验证了VHL-ZHX2-p65是肾癌中独立于HIFα通路的新型作用通路，相关成果于年发表于Science杂志（Science,），开拓了肾癌信号传导通路方面新的研究领域。在上述研究基础下，两个课题组强强联合，继续围绕着寻找肾癌的新型治疗靶点开展合作。TANK结合激酶1（TBK1）是一种参与先天性免疫反应的重要激酶。最近研究发现，TBK1同样在肿瘤中发挥着重要作用，同时，有研究发现，TBK1特定的脯氨酸位点能够被羟基化，这恰恰符合VHL识别底物的条件。因此，研究组提出科学假说，TBK1作为VHL蛋白的底物在VHL缺失的肾癌中发挥重要作用。进一步实验，研究组发现TBK1在VHL蛋白缺失或癌细胞缺氧的情况下存在过度激活。VHL缺失的患者肾癌肿瘤显示TBK1磷酸化程度显著升高。通过基因敲除、药理学抑制以及具有蛋白水解作用的新型嵌合体（PROTAC）抑制等手段对TBK1的功能进行抑制后，研究者发现，TBK1的抑制会特异性抑制VHL缺陷型肾癌细胞的生长，同时使VHL野生型细胞保持完整。在小鼠体内原位异种移植模型中，TBK1的消耗也显著减弱了肾脏的肿瘤发生。进一步分子机制分析表明，脯氨酸上的TBK1羟基化会触发VHL以及磷酸酶PPM1B结合，从而导致TBK1磷酸化降低。进一步实验发现，TBK1磷酸化p62/SQSTM1的Ser位点，这对于p62稳定性和肾癌细胞增殖至关重要。综上，研究结果表明，区别于其在先天性免疫通路中的作用，TBK1是具有VHL缺失的癌症中的合成致死靶标。该研究结果进一步明晰了VHL缺失肾癌中的发病机制，发现了晚期肾癌治疗潜在的新靶点，并为研发新的肾癌靶向治疗药物提供了理论基础。合作团队简介

龚侃，医院泌尿外科教授、主任医师、博士生导师，科研处处长，兼任中华医学会泌尿外科学分会肿瘤学组委员，中国医师协会泌尿外科肿瘤委员会委员，医促会泌尿外科分会副主任委员，医院泌尿外科委员会副秘书长，北京医学会肿瘤委员会委员，北京医学会罕见病分会泌尿外科学组组长，国际遗传性肾癌VHL联盟中国咨询委员，中国前列腺癌诊断治疗指南编委。

龚侃教授长期致力于泌尿系肿瘤的转化医学研究，主持过多项国家及部委级基金。在国际著名刊物发表SCI论文40余篇；国家发明专利1项；荣获中华医学科技奖三等奖、教育部科技进步奖二等奖、华夏科技进步奖二等奖等奖项；并入选教育部“新世纪优秀人才”、科技部“中青年科技创新领军人才”和第三批“国家高层次人才特殊支持计划（中组部万人计划）”。

QingZhang教授于年在中国武汉大学获得学士学位，随后在匹兹堡大学医学院药理学系获得博士学位。从年到年初，他一直工作在诺贝尔奖获得者WilliamKaelinJr.的实验室中担任博士后研究员（-06/）和讲师（07/-01/），研究癌症中的脯氨酰羟化酶和氧传感途径。年-年2月受聘为美国北卡罗莱纳大学教堂山分校Lineberger综合癌症中心，先后担任助理教授以及副教授。年8月，QingZhang教授任美国UTSW中心病理系副教授，荣获德克萨斯州癌症预防和研究所（CPRIT）癌症研究学者的称号，相关研究得到了美国国立卫生研究院的持续资助。目前，QingZhang的研究得到了美国国家癌症研究所、国防部（DOD）、美国癌症协会（ACS）、CPRIT和肾脏癌研究联盟（KCCure）的支持。曾获多项重要奖项，包括CPRIT新星奖、ASIPRamziCotran早期职业研究者奖、DODKCRP创意发展奖、ACS研究学者奖、金梅尔学者奖、V学者奖、苏珊-G.Komen职业生涯催化剂奖和玫琳凯基金会奖。

　参考文献　

1.Haase,V.H.,TheVHLtumorsuppressorindevelopmentanddisease:functionalstudiesinmicebyconditionalgenetargeting.SeminCellDevBiol,16(4-5),-74.

2.ZhangJ.,WuT,VHLsubstratetranscriptionfactorZHX2asanoncogenicdriverinclearcellrenalcellcarcinoma.Science,(),-.

3.ChoueiriTK,MotzerRJ.Systemictherapyformetastaticrenal-cellcarcinoma[J].NewEnglandJournalofMedicine,,(4):-.

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