虞巍泌尿系统肿瘤系统治疗临床研究热点及前

虞巍，何志嵩．泌尿系统肿瘤系统治疗临床研究热点及前景展望[J]．中华外科杂志，，57（1）：34-38．

虞巍　何志嵩

｛医院泌尿外科｝

在肿瘤系统治疗领域，近年来免疫治疗、靶向治疗、精准医学、液体活检等技术获得飞速发展，泌尿系统肿瘤领域也随之取得明显进步，为肿瘤转移患者提供了崭新的治疗手段，显著延长了患者的生存时间，提高了患者的生活质量。本文对泌尿系统肿瘤的系统治疗的突破性进展及临床运用前景进行简要介绍。

目前靶向治疗是临床上转移性肾透明细胞癌的标准治疗，包括酪氨酸激酶抑制剂和雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）抑制剂，与细胞因子相比，明显延长了患者的生存时间。但多数患者药物治疗的有效期较短，限制了靶向治疗的效果。

卡博替尼（cabozantinib）是新一代的多靶点治疗药物，能够阻断血管上皮生长因子受体、肝细胞生长因子受体等多个靶点。在卡博替尼对比mTOR抑制剂依维莫斯的二线临床研究（METEOR）的结果显示，该药可获得更长的无进展生存（progression-freesurvival，PFS）时间（7.4个月比3.8个月），中期分析结果显示，总体生存时间的HR为0.67，其临床疗效获得肯定[1]。随后，卡博替尼用于国际转移性肾细胞癌联合数据库风险分级中高危患者一线治疗的临床研究（CABOSUN）的结果显示，与舒尼替尼相比，卡博替尼可获得更长的PFS时间（8.2个月比5.6个月）和更高的客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）（33%比12%）[2]。进一步的亚组分析结果显示，以上获益在肿瘤组织中高表达肝细胞生长因子受体的患者中更为明显[3]。该研究结果为转移性肾透明细胞癌中的高危患者提供了新的治疗选择。但需要指出的是，卡博替尼的3~4级不良反应发生率近似于舒尼替尼，临床使用时需要密切监测，及时处理。

肾透明细胞癌肿瘤组织中常存在炎症细胞浸润。在细胞因子治疗占主导的时代，细胞因子如白细胞介素2、干扰素等能激活机体免疫反应，增强机体抗肿瘤能力，但效果非常有限。近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的新型免疫治疗方法给肿瘤免疫治疗带来重要突破。在肾透明细胞癌领域，PD-1抑制剂纳武单抗（nivolumab）在二线治疗研究（CheckMate）中取得了优于依维莫司的总体生存时间（25.0个月比19.6个月），ORR明显提高（25%比5%），但PFS时间两者类似[4]。因此，单药免疫治疗的疗效仍有待进一步提高。借鉴其他肿瘤的研究经验，在一线治疗临床研究（CheckMate）中，采用纳武单抗联合CTLA-4抗体伊匹单抗（ipilimumab）的联合免疫治疗策略，结果显示，与对照组舒尼替尼相比，联合免疫治疗具有更好的ORR（42%比27%），更长的PFS时间（11.6个月比8.4个月）和总体生存时间（无数据比26.0个月，HR=0.63），且联合免疫治疗的主要获益人群为国际转移性肾细胞癌联合数据库风险分级的中高危患者，低危患者舒尼替尼依然具有较好的疗效[5]。该研究结果为中高危转移性肾透明细胞癌提供了新的一线治疗选择。在不良反应方面，联合免疫治疗3~4级不良反应的发生率低于舒尼替尼，但其独特的免疫相关不良反应发生率较高，需要临床予以高度重视。

转移性肾透明细胞癌抗血管生成治疗和免疫治疗的作用机制不同，有学者积极探索将两种治疗方法进行联合。阿昔替尼联合PD-1抑制剂帕博利珠（pembrolizumab）的单组研究中，ORR高达73%[6]。在另一项阿昔替尼联合PD-L1抑制剂avelumab的单组研究中，ORR也高达60%[7]。年欧洲医学会议期间公布的阿昔替尼联合avelumab对比舒尼替尼的一线治疗三期临床研究（JAVELINRenal）结果显示，联合治疗组ORR更高（51%比26%），PFS时间更长（13.8个月比7.2个月），亚组分析显示各亚组中联合治疗组均能获益；由于随访时间较短，两组均未达到总体生存时间的中位时间，需行进一步随访[8]。与此同时，美国默克公司报告了帕博利珠联合阿昔替尼的三期临床研究（KEYNOTE-）的主要研究终点结果，联合治疗组的PFS时间和总体生存时间均优于舒尼替尼单药，ORR也明显改善，且联合治疗在不同PD-L1表达水平组中均使患者明显获益，具体数据有待进一步公布[9]。这些研究结果使靶向联合免疫治疗有可能成为转移性肾细胞癌新的一线治疗选择成为可能。

总体而言，目前转移性肾细胞癌的一线治疗选择包括舒尼替尼等靶向治疗、纳武单抗联合伊匹单抗的联合免疫治疗、靶向联合免疫治疗等手段。临床上如何选择合适的患者将是下一步的研究热点。通过肿瘤基因研究，明确肿瘤组织中血管生成相关基因、T淋巴细胞效应相关基因和T淋巴细胞抑制相关基因的表达情况，对于联合治疗策略的选择具有一定的参考价值[10]。靶向和免疫联合治疗的策略不仅对于转移性肾透明细胞癌患者有重要意义，对于局限性肾透明细胞癌患者，能否通过术前新辅助治疗使肿瘤明显缩小，也会成为将来的临床研究热点。

以顺铂为基础的全身化疗是近几十年转移尿路上皮癌的标准治疗方案。近年来，免疫治疗、靶向治疗、新型的抗体偶联药物在该领域获得了迅速进展。

针对铂类化疗后进展或铂类化疗不耐受的转移性尿路上皮癌，目前美国食品药品监督管理局已经批准了5个PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂用于该类患者的治疗。这些药物的ORR、PFS时间与传统二线化疗无明显差异，目前只有PD-1抑制剂帕博利珠在三期临床试验中被证实其总体生存时间优于传统二线化疗，但不良反应发生率低于传统化疗；考虑到铂类化疗后进展的转移性尿路上皮癌患者生存时间较短，即使免疫治疗没有延长总体生存时间，但不良反应发生率较低，患者的生活质量更高，FDA依然迅速批准这些药物用于转移性尿路上皮癌的二线治疗及铂类化疗不耐受时的一线治疗[11]。免疫治疗目前的研究热点是寻找免疫治疗疗效更明显的患者，其中肿瘤组织PD-L1的表达情况是研究重点。上述5个相关药物中，2个PD-1抑制剂用于不同PD-L1表达水平患者的ORR差异不大，但3个PD-L1抑制剂用于PD-L1高表达患者的ORR更高。目前在临床实践中，各种PD-1、PD-L1抑制剂治疗后，采用的PD-L1免疫组化监测平台、抗体、判读标准存在明显差异，因此，需进一步研究制定适用于各药物的统一的检测和判断方法。在精准医学方面，目前一些研究结果显示，尿路上皮肿瘤的基因分型特点、错配修复基因、DNA损伤修复基因对于选择适合免疫治疗的患者可能具有一定的参考价值，还需要进一步的前瞻性研究进行验证[12]。

由于单药免疫治疗的ORR较低，联合治疗可能成为将来的发展方向。年欧洲医学会议期间公布的转移性尿路上皮癌二线治疗的临床研究（CheckMate）结果显示，纳武单抗和伊匹单抗联合免疫治疗策略的ORR高达38%，PFS时间为4.9个月，总体生存时间为15.3个月，均优于纳武单抗单药治疗，也优于既往二线化疗[13]。与肾透明细胞癌类似，联合免疫治疗在尿路上皮癌中也显示出疗效更佳的趋势，因此，多项临床研究均聚焦于探讨联合免疫治疗在转移性尿路上皮癌一线治疗中的价值。

鉴于免疫治疗在转移性尿路上皮癌中取得的成功，其在尿路上皮肿瘤治疗中的切入时间快速前移。年美国临床肿瘤学会年会期间公布的帕博利珠[14]和atezolizumab[15]用于膀胱全切前新辅助治疗的结果显示，肿瘤完全缓解率分别为39.5%和29%，PD-L1高表达患者的完全缓解率更高（50%和40%）。年欧洲医学会议期间公布的帕博利珠联合化疗的新辅助治疗的结果显示，肿瘤完全缓解率达54.8%，PD-L1高表达患者则高达66.7%[16]。同时公布的帕博利珠用于卡介苗失败的非肌层侵犯膀胱癌患者的KEYNOTE-研究的结果显示，肿瘤完全缓解率为38.8%，6个月的完全缓解率为80%[17]。这些研究结果显示，新辅助免疫治疗可以使需要接受膀胱全切除的患者获得较好的肿瘤控制，这为膀胱癌的新辅助治疗提供了新的方法。

成纤维细胞生长因子受体（fibroblastgrowthfactorreceptor，FGFR）是尿路上皮癌进展的重要相关分子，针对FGFR的靶向治疗也是转移性尿路上皮癌的重要研究领域。年美国临床肿瘤学会年会期间报告的相关研究结果显示，99例铂类化疗后进展且肿瘤组织中存在FGFR基因异常的患者，接受FGFR抑制剂治疗后，79%的患者获得肿瘤控制（疾病稳定、部分缓解或完全缓解），ORR为40%，PFS时间为5.5个月，总体生存时间长达13.8个月[18]。该研究结果为转移性尿路上皮癌的精准医学和靶向治疗开启了新的领域。需要指出的是，FGFR在上尿路上皮癌中的表达明显高于膀胱癌，而我国人群上尿路上皮癌好发，患者术后肾功能下降，发生肿瘤转移后接受铂类化疗不足，此时针对FGFR的治疗策略具有重要临床价值。

抗体偶联化疗是改善化疗疗效、减少不良反应的重要研究方向。年美国临床肿瘤学会年会期间报告了抗体偶联药物enfortumab用于治疗化疗后或不耐受顺铂的转移性尿路上皮癌的临床研究（EV-）的结果[19]。尿路上皮癌细胞表面存在跨膜细胞黏附分子nectin-4的高表达（超过90%），因此，该研究使用的是针对nectin-4设计的抗体，作为抗肿瘤细胞微管的药物monomethylauristatinE的载体，可使药物在肿瘤细胞内浓度增加，阻断微管功能，导致细胞死亡。在接受1.25mg/kg剂量enfortu-mab治疗的例转移性尿路上皮癌患者中，存在肝转移比例为29%，肺转移48%，既往接受铂类化疗比例为94%，免疫治疗79%；研究结果显示，肿瘤控制率为71%，确认的ORR为41%。PFS时间为5.4个月，总体生存时间为13.6个月，而既往接受免疫治疗的患者中，肿瘤控制率为74%，ORR为40%，PFS时间为5.4个月，总体生存时间为14个月，该治疗不受既往免疫治疗的影响。该研究纳入的预后较差的肝转移患者的肿瘤控制率为61%，ORR为39%；为肝转移患者的治疗带来了新希望。该治疗的主要不良反应为乏力、脱发等，但3~4级不良反应发生率很低。因此，抗体偶联药物有望改善预后较差患者的肿瘤控制，并且减少严重不良反应的发生。

鉴于尿路上皮癌在免疫治疗、靶向治疗等领域取得重要进展，年Cell发表的基因组学研究结果显示，以肿瘤基因特点为基础的治疗策略是今后转移性尿路上皮癌的精准医学研究方向[20]。系统治疗的进步不仅改善了转移性尿路上皮癌的肿瘤控制和患者预后，而且未来如果用于肌层侵犯膀胱癌的治疗，则有可能进一步改善患者预后，提高保留膀胱的可能性。

在转移性前列腺癌方面，当患者进入转移性去势抵抗性前列腺癌（metastaticcastration-resistantprostatecancer，mCRPC）阶段后，目前的治疗手段包括新型内分泌药物（如阿比特龙）、紫杉类化疗药物（多西他赛）等，可明显延长患者的生存时间。在阿比特龙-多西他赛和多西他赛-阿比特龙治疗序贯策略的选择方面，目前没有前瞻性对照研究比较两者在总体生存时间方面的差异。临床实践中，治疗顺序的选择需根据患者的情况具体分析，对于既往雄激素剥夺治疗（androgendeprivationtherapy，ADT）有效时间较长、mCRPC诊断时肿瘤负荷较小、无腹部器官转移、无症状、全身状况较好的患者，采用阿比特龙可以获得较好的PFS时间[21]。

在此基础上，近年来的一系列研究将原本用于mCRPC阶段的药物用于预后不良的转移性激素敏感性前列腺癌（metastatichormonesensitiveprostatecancer，mHSPC）。首先取得结果的是传统ADT联合多西他赛化疗的CHAARTED研究，结果显示，针对高瘤负荷（存在4处以上骨转移且有一处为非中轴骨转移，或者腹部器官转移）的患者，ADT联合化疗较单用ADT可将患者的死亡风险降低近40%[22]。STAMPEDE研究也获得了类似的结果[23]。与化疗类似，阿比特龙用于mHSPC的研究也获得重要进展。LATITUDE研究结果证实，对于高危mHSPC，ADT联合阿比特龙比单用ADT同样可将死亡风险降低约40%[24]。因此，在今后的mHSPC临床实践中，需要评估患者的预后风险，积极采用联合阿比特龙或多西他赛化疗的策略。目前对于联合阿比特龙或多西他赛化疗策略选择的对比研究较少，STAMPEDE研究的结果显示，两种联合策略的总体生存时间无明显差异，3~4级不良反应发生率类似[25]。

在精准医学方面，20%~30%的mCRPC患者存在DNA损伤修复基因的缺陷。存在DNA损伤修复缺陷的肿瘤细胞DNA损伤后双链修复能力下降，对单链修复的依赖增加。多聚（ADP-核糖）聚合酶[Poly-（ADP-ribose）polymerase，PARP]是DNA单链修复的重要功能蛋白，采用PARP蛋白的抑制剂[如奥拉帕尼（olaparib）]阻断DNA单链修复后，DNA合成可在碱基错误区域停止，细胞DNA无法正常复制，引起细胞死亡，称为“合成致死”[26]。年NewEnglJMed发表了奥拉帕尼治疗多线治疗后的mCRPC患者的研究结果：这些33%的患者肿瘤组织中存在DNA修复基因的异常，而存在DNA修复基因异常的患者对奥拉帕尼的反应率高达87.5%（14/16），中位影像学PFS时间长达9.8个月，中位总体生存时间达13.8个月，均优于无DNA修复基因异常接受奥拉帕尼治疗的患者[27]。该研究结果证实基于精准医学的mCRPC治疗策略是未来研究的重要方向。

阿比特龙是mCRPC的重要治疗手段，其可降低前列腺癌细胞的DNA损伤修复能力，结合PARP抑制剂的抗肿瘤机制，两者联合使用具有一定的合理性。年美国临床肿瘤学会年会期间报告的阿比特龙联合奥拉帕尼与阿比特龙单药的二期临床试验的结果显示，对于既往接受过多西他赛化疗但没有接受新型内分泌治疗的mCRPC的患者，联合治疗组的PFS时间为13.8个月，明显优于单药组的8.2个月（HR=0.65，95%CI：0.44~0.97，P=0.）；入组的例患者中，组织和液体活检发现21例患者存在DNA损伤修复基因异常，按基因状态分为突变组、待证实组、野生型组后，亚组分析结果显示，联合治疗能降低3组的影像学进展风险，HR分别为0.74、0.67、0.52[28]。因此，对于mCRPC患者，阿比特龙联合治疗是将来的重要研究方向。

综上所述，泌尿系统肿瘤在精准医学、免疫治疗、靶向治疗等领域获得了较大进展，为临床治疗提供了多种选择，今后需要针对患者具体的临床特征，肿瘤组织特点和基因特点综合选择治疗策略，精准和联合治疗是未来的重要方向；在治疗过程中，需要动态监测患者肿瘤的演变，及时转换治疗策略，力争让患者获得更长的生存时间和更高的生活质量。

（参考文献略）

题图viaDeborahwalker

感谢你在学海无涯的征途上选择了我

———————————————

网刊阅读：登陆中华外科杂志官方网站或在各大应用商店下载“中华医学期刊”APP，购买“中华医学会杂志社读者会员俱乐部”会员年卡、期刊年卡，或单篇付费下载，可阅读您感兴趣的文章的全文。

杂志订阅：识别上方







































白癜风治疗的较有效医院
最好的治疗白癜风的医院