直挂云帆,迎接挑战替雷利珠单抗开启泌尿系

长沙白癜风医院 https://m-mip.39.net/nk/mip_4693377.html

近日，JournalforImmunoTherapyofCancer杂志发表了替雷利珠单抗单药治疗实体瘤疗效的IA/IB期（RATIONALE）研究结果，证实了替雷利珠单抗治疗包括尿路上皮癌（UC）和肾细胞癌（RCC）在内的实体瘤良好的疗效和安全性。

本文将回顾这项研究的具体表现，同时邀请到医院郭剑明教授深入分析研究给泌尿肿瘤免疫治疗带来的启示。

研究背景：PD-1单抗通过阻断PD-1/PD-L1通路，使T细胞恢复活性，持续识别肿瘤细胞，避免肿瘤细胞的免疫逃逸。替雷利珠单抗是我国自研创新型PD-1单抗，表现出与PD-1的高亲和力和特异性结合能力，此外通过基因工程技术对抗体Fc段进行了改造，去除与巨噬细胞Fc?R的结合能力，从而避免了巨噬细胞通过抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）清除激活的T细胞，不会因T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效。

研究设计：年5月至年10月，RATIONALE研究共纳入患者例（n=，IA；n=，IB）。入组的泌尿系统肿瘤患者包括尿路上皮癌患者以及肾癌患者，具体设计见下图。

图RATIONALE研究设计

泌尿系统肿瘤队列研究结果：

纳入UC患者17例，客观缓解率（ORR）为29.4%(95%CI:10.31%-55.96%)，无论PD-L1表达阳性或阴性，替雷利珠单抗均有效。

纳入RCC患者16例，ORR为31.3%(95%CI:11.02%-58.66%)，PD-L1阳性组和PD-L1阴性组的ORR相同（均为33.3%）。

研究显示，大多数不良反应（AEs）为1-2级，疲劳（28%）、恶心（25%）和食欲下降（20%）是最常见的AEs。

研究结论：替雷利珠单抗单药治疗实体瘤安全性及耐受性良好；对于晚期UC和RCC患者，替雷利珠单抗单药治疗的ORR较高，且无论患者PD-L1表达状态如何，均有良好的抗肿瘤疗效。

郭剑明教授

医学博士，主任医师，博士生导师

医院泌尿外科主任

长期致力于泌尿系统疑难危重疾病的临床与研究工作。擅长泌尿系肿瘤、结石、前列腺疾病的诊治。开展机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术、肾癌保肾手术、全膀胱切除术等；微创经皮肾镜取石术等复杂手术。作为负责人承担国家自然科学基金课题3项。获得上海市科技进步二等奖，华夏医学科技三等奖，上海市医学科技二等奖、上海抗癌科技二等奖，上海市优秀发明选拔赛奖。以第一或通讯作者发表SCI论文77篇（IF:分）。专利4项。培养研究生31名。中国医师协会泌尿外科分会委员，CSCO前列腺癌、尿路上皮癌专委会委员，中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员、机器人学组委员，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常务委员，上海市中西医结合学会泌尿男科分会副主任委员，上海市激光学会激光医学泌尿外科分会副主任委员，亚洲男科学协会常委，国际尿石症联盟委员，《中华泌尿外科杂志》等十余本期刊的编委。“敬佑生命?荣耀医者”第四届公益活动荣获“专科精英奖”。

免疫时代泌尿系肿瘤治疗本土原研药物将发挥举足轻重的作用

近几年，我国泌尿系统肿瘤发病率呈逐年上升趋势。首先，尿路上皮癌（UC）是最常见的膀胱癌类型，约占所有膀胱癌的90%。由于尿路上皮癌患者初诊时发生转移的比例较高（10%~15%），同时还具有易复发的特点，它的治疗常令临床医生倍感棘手。对于转移性尿路上皮癌患者，一线治疗的首选是含铂类药物的联合方案，其总体反应率为50%左右。由于化疗药物敏感性下降等原因，几乎所有患者都会发生疾病进展，中位生存时间约为14个月，五年生存率仅5%-20%。对于经含铂化疗失败的患者二线治疗方案选择有限，患者生存率30多年来一直没有太大的改善，其预后生存率远低于前列腺癌和肾癌。相较于化疗，越来越多免疫治疗临床试验显示，免疫治疗显著降低了局部晚期及转移性尿路上皮癌患者疾病进展或死亡的风险，总生存得到明显提升。而肾细胞癌（RCC）是第二大常见的泌尿系统恶性肿瘤，约20%~30%的RCC患者在首次诊断时已是晚期，5年生存率仅为12%。目前晚期RCC的主要治疗手段为靶向治疗，但随着近年来免疫治疗应用于晚期RCC的相关研究日益增多，成果逐渐丰富，晚期肾癌的治疗格局也在逐渐发生改变，从靶向治疗时代逐步进入到免疫治疗的时代。

上述研究所涉及的替雷利珠单抗，就是我国自主研发的PD-1单抗，近两年取得了骄人的成绩。替雷利珠单抗是经过创新性结构改造的人源化IgG4抗PD-1抗体，具有独特的药学特性，能够发挥良好的抗肿瘤效果。它对抗体Fc段进行了特殊优化，其Fc段无FcγR结合能力，避免了抗体依赖细胞介导的细胞吞噬作用（ADCP），减少了对效应T细胞的负面影响，使得替雷利珠单抗抗肿瘤活性更强[1]。替雷利珠单抗的Fab段也能特异性结合PD-1，出现脱靶效应的概率低[2]。相比较于纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，替雷利珠单抗对PD-1具有更高的亲和力（分别提高约50倍及40倍），并且从PD-1上解离的速率放缓了约50倍和倍，显示出替雷利珠单抗更优的结合动力学属性。此外，替雷利珠单抗终末半衰期约为26天，达到了同类药物最高范围，且清除率稳定，轻度肝肾损伤以及轻度及中毒肾损伤患者也不需要调整剂量[3]。这些独特作用机制都使替雷利珠单抗在众多免疫检查点抑制剂中脱颖而出。

通过RATIONALE研究的结果我们看到，替雷利珠单抗治疗晚期泌尿系统肿瘤表现出令人欣喜的疗效和良好的安全性：在晚期UC患者中ORR达到29.4%，在晚期RCC患者中ORR达到31.3%，治疗效果优于目前的化疗或靶向治疗方案。并且如论PD-L1表达状态如何，替雷利珠单抗均有良好的抗肿瘤效果。

与此同时，替雷利珠单抗单臂多中心的Ⅱ期关键注册临床研究[4]（RATIONALE）也成功开展。研究共纳入名既往接受过治疗的局部晚期或转移性UC患者，接受替雷利珠单抗mgQ3W治疗。研究结果显示，在例可评估患者中，10例患者完全缓解（9.9%），15例患者部分缓解（14.9%），整体ORR达24.8%，DCR为38.6%，中位OS为9.8个月。基于这项研究成果，替雷利珠单抗正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于含铂化疗失败的局部晚期或转移性UC的治疗，成为我国首个且唯一获批泌尿系统肿瘤适应症的免疫检查点抑制剂。

我们看到替雷利珠单抗在UC治疗中的成绩令人鼓舞，虽然目前替雷利珠单抗在我国尚未获得RCC治疗的适应症，但是前期的研究已充分证实替雷利珠单抗对于RCC治疗的有效性，并且无论患者PD-L1表达状态如何，均可产生持久的抗肿瘤疗效。相信随着更多临床试验的不断深入研究，以及在RCC患者治疗的优秀表现，未来替雷利珠单抗在肾癌治疗上一定会有更多突破，也将造福更多肾癌患者。

参考文献：

1.ZhangT,etal.CancerImmunolImmunother.;67(7):–

2.YingcaiFeng,YuanHong,etal.Themolecularbindingmechanismoftislelizumab,aninvestigationalanti-PD-1antibody,isdifferentiatedfrompembrolizumabandnivolumab

3.BeiGenedataonfile

4.PEuropeanSocietyforMedicalOncologyCongressSeptember27-October1,,Barcelona,Spain