ASCOGU会后解读二尿

时间:2021/3/10 23:48:53 来源:泌尿肿瘤_泌尿肿瘤常识网站 作者:佚名

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ASCOGU是一个多学科交叉的盛会,相比AUA/EAU更专注于肿瘤的内科治疗,又比ASCO/ESMO更多融入手术和放疗等方面的探讨,是训练临床思维、实践诊疗全程一体化的优秀平台。尿路上皮癌是ASCOGU的3大重要议题之一。近年来随着IO药物、靶向药物、ADC药物等新型药物的不断出现,尿路上皮癌也迎来了一个久违的春天。本次会议尿路上皮癌的内容也是精彩纷呈:生物标记物的研究越来越贴近实战、新型药物层出不穷、新辅助治疗惊喜不断、保膀胱疗法更加多样。下面就随我们一起来看看今年有哪些尿路上皮癌诊疗方面的“干货“吧。

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尿路上皮癌生物标记物研究进展

疾病的生物标记物是指在疾病状态下的一些临床病理和分子层面的改变。这些改变可以用于疾病的诊断,临床决策的制定,治疗的选择及随访监测。尿路上皮癌生物学标记物的相关研究每年都是ASCOGU的热点,今年的相关内容主要聚焦在膀胱癌的分子分型、循环肿瘤细胞(CTC)/循环肿瘤DNA(ctDNA)的临床应用和尿道癌基因组学研究三个方面。

(一)分子分型在高危肌层浸润性膀胱癌(MIBC)危险分层和治疗中的应用

肌层浸润性膀胱癌是一种高度异质性肿瘤,传统的依据临床和病理参数制定的危险分层方法在临床治疗方案的选择和效果预测方面都存在一定的局限。随着新一代基因检测技术的广泛应用,基于基因转录组的新型分子分型模式为MIBC的预后判断和治疗选择带来了新的解决方案。目前常用的分子分型方法很多,包括TCGA,MDACC,UNC,LUND等分类方法。虽然方法多样,但主体上都可以分为Basal和luminal两个大类。来自UNC的WilliamYKim教授系统介绍了分子分型在高危MIBC中的应用:

首先分子分型可以用于患者预后的判断。

在没有进行新辅助治疗的患者中,Basal分型的患者一般预后较差,而Luminal乳头型的患者则会有较好的预后。

分子分型还可以作为判断新辅助化疗(NAC)疗效的指标。

总体来说,Basal分型的患者更能从NAC中获益,但是这一结论也受到了另外一些研究的挑战,需要前瞻性研究的进一步验证。

根据对NAC反应的程度进一步分层后还有一个有趣的发现,Basal患者不管在化疗后是否降期都可以从化疗中获益,而其他类型的患者只有降期的那部分可以取得生存的获益。

有个可能的解释是Basal分型的肿瘤对于化疗存在一定的异质性,其中远处的转移灶对化疗敏感,而膀胱局部病灶有可能存在对化疗的抵抗。

新辅助化疗后的手术切除可以清除对化疗不敏感的肿瘤,因此不管新辅助化疗效果如何,最终都可以达到肿瘤负荷最大程度的减轻,从而获得较好的预后。

目前的研究显示分子分型无法对放化疗保膀胱治疗(TMT)的预后作出预测。

近年来MIBC的新辅助免疫治疗成为了临床研究的热点。

关于分子分型在新辅助免疫治疗疗效判断方面的作用目前仍然存在争议,不同的研究提出了不同的结果,比如TCGA(Lum-inf和Basal)、LundGU亚型都被认为能从中受益。

分子分型还可以用于其他新型药物(如FGFRi和ADC药物)的疗效判定。

比如luminal乳头型的肿瘤存在较多的FGFR3的基因异常,因此比较适合使用针对FGFR的靶向治疗;

NECT4是ADC药物EnfortumabVendotin(EV)的治疗靶点,而Luminal型的膀胱癌中NECT4的表达量相对较高,因此可以更多地从中获益。

(二)循环肿瘤标记物在MIBC中的应用

近年来,液体活检在肿瘤诊断中的应用如火如荼,其中循环肿瘤细胞(CTC)和DNA(ctDNA)是最常见的两种检测对象。循环肿瘤细胞可以提供丰富的肿瘤特征,但是检测难度较大。CTC与MIBC的分期相关,其中转移患者CTC的检出率(40-%)要显著高于非转移患者(20-30%)。同时,CTC可以作为膀胱癌根治术后一个重要的预后指标。术后CTC阳性的患者预后显著差于阴性患者。循环肿瘤DNA(ctDNA)获取方便,但是提供的基因信息并不完整。ctDNA的检测灵敏度受到DNA片段量和检测技术的影响。ctDNA突变的检测灵敏度最高,但是结果容易受到体细胞突变的干扰。ctDNA检测可以作为膀胱癌根治术后残余病灶的监测指标,ctDNA阳性的患者术后PFS和OS显著降低。转移尿路上皮癌患者中ctDNA的量非常高,并且基因表达图谱和侵袭性MIBC组织接近。同一患者的肿瘤组织和ctDNA的驱动基因组的符合率高达80%以上(ctDNA中BRCA2表达相对组织要低)。因此转移患者的ctDNA可以很好地反映肿瘤的基因组改变情况。总的来说,两者优缺点都比较明显,可互为补充用于肿瘤的诊断和预后分析。

(三)不同组织类型尿道癌的综合基因组特征

尿道癌是一类少见的泌尿系统恶性肿瘤,目前缺乏标准的治疗方案。来自SUNYupstatemedicalUniversity的JMJacob汇报了例不同病理类型尿道癌的基因表达结果。其中39%为尿路上皮癌,24%为鳞癌,27%为腺癌,另外10%为透明细胞癌。基因检测结果显示,最常见的致病基因为PIK3CA和PTEN,其他潜在致病基因包括ERBB2,FGFR1-3,BRAF等,这些都有望成为治疗的靶基因。尿路上皮癌和鳞癌有较高的TMB和PD-L1表达水平,因此也可能从免疫治疗中获益。

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晚期尿路上皮癌的新型药物

晚期尿路上皮癌的系统性治疗从二十世纪八十年代起经历了纵贯三十年新药沉寂的“黑暗时期”。随着近年来免疫检查点抑制剂(ICI)、抗体偶联药物和靶向药物等新型药物的出现,这个领域终于迎来了久违的曙光。五大ICI免疫治疗药物陆续通过FDA批准,ICI治疗已成为进展期尿路上皮癌的重要治疗手段,并被写入各大重要指南。ADC药物和纤维细胞生长因子受体抑制剂(fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFRinhibitor)相关临床试验也在如火如荼开展,初步结果令人欣喜。医院的Sternberg教授在此次大会上系统介绍了这3类新型药物的研究进展,同时也有多项新型药物在此次会议首次公布其临床研究结果。

(一)免疫治疗药物

免疫治疗药物最早是作为晚期尿路上皮癌的二线治疗进入大家视野的。在这个阶段有两个非常重要的试验,Pembrolizumab的KEYNOTE-研究和Atezolizumab的Imvigor研究。这两个研究总的ORR均在20%左右,但是相应的患者显示出了较长时间缓解期,这一结果奠定了ICI药物在晚期尿路上皮癌中的地位。其中Keynotes-试验是第一个达到临床终点(OS)的研究;Imvigor研究虽然总体没有到达OS终点,但是这项研究提出了PD-L1高表达的患者能够显著从ICI治疗中获益。在对Imvigor研究的后续分析中,除了PD-L1外,TCGAII分子亚型和DDR的基因缺陷都可以用来预测ICI的治疗效果。在二线治疗取得成功的基础上,ICI药物开始了通往一线之路。这一阶段最早的两个重要研究是Imvigor队列1和Keynote。两个研究入选的均为无法接受顺铂治疗且PD-L1表达(+)的患者,分别取得了23%的和29%的客观缓解率,并且其治疗效果与PD-L1的表达水平呈正相关。在随后开展的Imvigor研究中,研究者开始尝试ICI药物联合化疗作为一线治疗方案,结果显示Atezo联合传统化疗较安慰剂组PFS(HR=0.82,p=0.)以及OS(HR=0.83,p=0.)均显著改善,进一步亚组分析显示,PD-L1的表达水平不影响联合治疗的获益。今年的HCRNGU14-研究结果也显示,mUC患者在一线接受含铂化疗后给予pembrolizumab维持治疗可能会进一步强化一线化疗反应,延长患者的PFS。由此可见,ICI药物不管是单药还是联合化疗在晚期尿路上皮癌的一线治疗中都具有良好的前景。

(二)ADC药物

近来,通过单克隆抗体偶合毒性药物或者放射性核苷酸所开发的ADC药物也逐步走入晚期膀胱癌治疗领域。ADC药物既具备了单克隆抗体的靶向药物运载能力,同时又改善了药效,降低了毒副作用。其中,EnfortumabVedotin(EV)是第一个获批FDA的ADC药物,它主要依靠Nectin-4作为单克隆抗体靶点,MMAE这一微管合成抑制剂作为偶合药物。在EV-研究中,EV与Pembro联合用药在尿路上皮癌中取得了显著的减瘤效果。值得注意的是,这种临床获益似乎与PD-L1的表达高低没有显著联系。这一振奋人心的结果也提示我们ADC药物有可能作为ICI药物的联合用药,进而在增强药效的同时,规避ICI抑制剂疗效受制于PD-L1表达的缺憾。同时另一个以TROP作为靶点荷载SN-38的ADC药物SacituzumabGovitecan(SG)在IMMU--01临床试验中同样表现不俗,多达74%的患者的肿瘤体积显著缩小。这些试验无疑向我们传递着振奋人心的信息,那就是ADC药物有望在尿路上皮癌的治疗中大施拳脚,成为ICI治疗的得力助手。

(三)靶向治疗药物

关于尿路上皮癌靶向治疗新靶点的探寻,研究者们也从未停止过脚步。近来,FGFR3抑制剂成为了晚期尿路上皮癌领域第一个靶向治疗药物。一项针对FGFR抑制剂药物Erdafitinib的BLC研究通过纳入存在FGFR基因融合及突变的尿路上皮癌患者来评估Erdafitinib的临床效果,结果显示大多数(76%)的患者经过治疗后出现显著的肿瘤体积缩小。另外值得注意的是,在先前的研究中,研究者发现FGFR突变患者会呈现低T细胞浸润及低PD-L1表达的不利于ICI治疗的表型,这更向我们展现了FGFR在免疫治疗时代可以用来弥补ICI治疗盲区,甚至联用提高ICI疗效的潜质。一项评估Rogaratinib与Atezo联用的临床试验(FORT2)也已经展开,我们期待FGFR抑制剂更多实证性的临床试验的开展与收获。

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尿路上皮癌的围手术期治疗进展

(一)新辅助免疫治疗研究进展

目前新辅助化疗已成为肌层浸润膀胱癌治疗的标准治疗方案。但是由于严重不良反应及对顺铂的不耐受等原因,临床实践中患者对新辅助化疗的依从性并不好。随着膀胱癌免疫治疗的发展,免疫检查点抑制剂(ICI)也逐渐被用于膀胱癌根治手术前的新辅助治疗方案。在这方面主要有两个重要的研究,PURE-01研究(Pembro3周期)和ABACUS研究(Atezo2周期),这两个研究的前期数据均显示了60%以上的降期率(其中PURE-01研究中pCR高达42%)。后续NABUCCO研究采用的Ipi+Nivo的联合免疫治疗方案显示出了更加惊人的降期效果(pT0=46%)。这些研究掀起了新辅助免疫治疗的研究热潮,为IO药物全速进军膀胱癌早期治疗领域起了巨大的推动作用。

随着对这些研究数据的进一步分析,尤其是经过一些预后相关生物标记物的分层,我们对膀胱癌新辅助免疫治疗的效果有了更加深入的认识。最新的一项关于PURE-01研究的报道分析了膀胱癌的组织学变异(varianthistology,VH)对于免疫治疗预后的影响。这些患者一般预后较差,标准化疗疗效有限,因此通常被排除在临床试验之外。PURE-01纳入的例患者中,有34人(30%)表现存在VH,其中19人(17%)以VH为主(50%)。总的来说,VH为主型的患者对于免疫治疗的反应率(42%)低于非VH为主型(67%)或者纯尿路上皮癌患者(56%)。有趣的是,这部分患者其实也存在明显异质性,其中鳞癌患者的响应率高达86%(6/7),淋巴上皮瘤样肿瘤的响应率接近%,而其他类型肿瘤完全没有反应。但是多因素逻辑回归分析显示TMB、PD-L1与肿瘤降期有关,而非VH。总体来说免疫治疗应答者的TMB和CPS均要高于非应答者,并且存这一差异在存在VH的肿瘤中更明显。该项研究,显示帕姆单抗单药治疗可能在部分VH为主的患者中也有较好的应答。另外在未来可能根据TMB和CPS的组合而不是组织学特征来决定MIBC患者的治疗选择。

另一项研究则是对ABACUS研究结果的深度挖掘。研究发现PD-L1和CD8表达量高的肿瘤更容易从免疫治疗中获益(降期),而TMB则未有类似预测作用。该研究还探讨了免疫治疗对3种生物标记物表达的影响,观察到治疗后CD8、PD-L1、FAP(肿瘤相关成纤维细胞的替代标记物)的表达较治疗前均显著增加。进一步根据病理反应终点分组后发现,应答肿瘤CD8水平在治疗后升高,而不应答肿瘤则无明显变化;PD-L1水平在应答肿瘤和不应答肿瘤中,治疗前后均无明显差异;FAP在不应答肿瘤中的表达仍然很高,而在应答肿瘤中表达下降。

以上两项研究,我们发现单用ICI作为膀胱癌根治术前的新辅助治疗方案可以获得良好的降期效果,而TMB、PD-L1CPS、CD8和FAP都可以作为新辅助治疗的潜在疗效预测标志物。近来,ctDNA的出现又为新辅助治疗的疗效预测带来了一种新的选择。美国临床肿瘤学学会的一项研究通过血浆DNA的深度测序检测了68名局限性晚期膀胱癌患者在4个不同时间点的ctDNA(诊断时、新辅助化疗期间、膀胱切除术前和术后监测时)。研究发现化疗前、根治术前、根治术后监测期这三个时间点的ctDNA阳性的患者RFS及OS均较ctDNA阴性患者要低。在化疗前及根治术前两个时间点采集ctDNA,其阳性患者在根治术时有着较高病理分期,在膀胱切除术后监测期,ctDNA阳性预测了更高的术后复发率,且强于其他预测因素,如根治性术前的淋巴结状况和病理分期。该研究显示了ctDNA评估可以用于膀胱癌的早期风险分层、治疗监测和早期复发检测,并为评估早期治疗干预措施的临床研究提供了基础。

在新辅助免疫治疗取得成功后,研究者又将目光投到了各种药物的排列组合。今年的会议还汇报了2个化疗联合新型治疗药物作为尿路上皮癌新辅助治疗手段的研究结果,分别是NEOBLADE研究和BLASST-1研究。NEOBLADE研究是GC方案联合一个TKI药物(Nintedanib),对照组为GC方案,研究结果显示:在主要终点pCR比率方面两组未见明显差别,但是联合治疗可以显著改善患者的PFS和OS。生存方面的获益考虑可能与Nintedanib抑制FGF和血管生成的能力有关。BLASST-1研究是GC方案联合NIvolumab的单臂研究,研究结果显示联合治疗可以显著提高肿瘤的降期率(ypT1达66%,pCR49%),两者联合未增加治疗毒性。同时进一步分析显示,PD-L1的表达水平与治疗反应不相关。以上两个研究为尿路上皮癌的新辅助治疗提供了新的可能性,其中NEOBLADE研究还取得了生存的获益,但是实际疗效仍需进一步的研究证实。

除此之外,AZ今年还报告了MEDI研究(Durvalumab+奥拉帕利)的初步结果,高达50%的pCR率着实让人眼前一亮。但是,该研究入选的患者82.2%为T2期,相较PURE-01研究的42%高出不少,因此各类联合治疗的实际效果仍需进一步的对照研究去证实。

本次大会新辅助治疗仍是尿路上皮癌的最热门的话题,免疫治疗一枝独秀,PARPi和TKI也开始染指其中。哪种方案最优?pCR是否与PFS、OS存在相关性?哪类患者更适合新辅助?这些问题都需要我们用进一步的临床研究去回答。

(二)尿路上皮癌的辅助治疗进展

尿路上皮癌经过局部治疗后的治愈率仅为43%,因此术后有必要进行进一步的辅助治疗。以顺铂为主的联合化疗为例,无论是膀胱癌还是上尿路尿路上皮癌均可以从辅助治疗中获益。关于尿路上皮癌的辅助治疗目前仍然存在一些挑战性问题,比如对于顺铂不耐受的患者方案的选择、新辅助化疗后仍有肿瘤残留后续方案的选择等等。然而,虽然近年来尿路上皮癌的各种新型治疗方式层出不穷,各种新辅助治疗方式闪亮登场,但是很少有亮眼的关于尿路上皮癌术后辅助治疗的研究。来自MountSinai的Matthew教授将针对这些挑战性问题做出清晰解读。

?辅助治疗的有效性依据来自一项例结直肠癌的聚类分析研究,研究显示辅助化疗可以显著降低2年内的肿瘤复发率,从而获得更好的OS。

?什么样的患者需要辅助治疗?一般来说就是相对预后较差的患者,比如较差的病理分期,新辅助化疗病理响应较差的患者,或者术后可以检测出ctDNA的患者。

?什么样的患者可以从中获益?这个可以通过一些biomarker来预测,比如DDR基因突变的患者化疗效果比较好(新辅助化疗数据),FGFR基因改变的患者可以采用FGFR靶向抑制剂。

?辅助治疗的选择要

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