ASCO盛锡楠教授ampG

（图左至右：盛锡楠教授、GuruSonpavde教授）

编者按：近年来，晚期膀胱癌的治疗取得重大突破，特别是有关程序性细胞死亡分子1（PD-1）、程序性细胞死亡分子配体1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂、FGFR抑制剂以及抗体偶联药物等在转移性膀胱癌的治疗中显示出较好疗效，相关专题也在ASCO大会进行了探讨。值此盛会，《肿瘤瞭望》医院盛锡楠教授和哈佛医学院DanaFarber癌症研究所GuruSonpavde教授针对转移性膀胱癌治疗中的热点话题展开对话、交流。

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免疫治疗，优势获益人群的筛选

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盛锡楠教授：Sonpavde教授，您在膀胱癌治疗专题的讲座中谈到，在既往30年里，针对转移性膀胱癌并没有特殊的治疗药物。近两年来，出现了5项PD-1或PD-L1抑制剂以及今年4月获批的FGFR抑制剂。因此，对转移性膀胱癌的治疗，我们有越来越多的选择，但如何选择合适的治疗患者是我们面临的难题，是否存在某种生物标志物可用于患者的选择？特别是免疫治疗中经常谈到的PD-L1是否可作为生物学标志物用于患者的选择？

Sonpavde教授：目前，已有多种选择来治疗转移性膀胱癌患者。我们的做法是把转移性膀胱癌患者分为耐受顺铂化疗及不耐受顺铂化疗两类人群。对能耐受顺铂化疗条件且肾功能及身体状况良好的患者，我们更倾向于使用铂类为基础的全身化疗。特别是有研究证实，一部分患者使用铂类化疗，可有较长时间缓解。因此，我们更倾向基于顺铂的联合用药包括使用吉西他滨、MVAC或剂量密集的MVAC联合顺铂化疗。而对不能耐受顺铂化疗条件的患者，治疗时必须考虑其他选择，例如使用卡铂联合吉西他滨化疗。目前，对此类患者还有帕博利珠单抗和阿替利珠单抗、以及其他PD-1、PD-L1抑制剂可供选择，但这些药物尚在试验中，未进行系统数据报道。关于不耐受铂类化疗人群，从美国FDA获取的数据来看，在PD-L1低水平患者中，帕博利珠单抗和阿替利珠单抗治疗不及化疗（吉西他滨联合卡铂）效果好。因此，在PD-L1低水平患者中，我们仍使用卡铂联合吉西他滨治疗。对PD-L1高水平的患者仍可用卡铂联合吉西他滨治疗，但帕博利珠单抗和阿替利珠单抗在这些患者中应用同样合理，因缺少详细数据，尚不能明确两种治疗方式哪种更优。美国FDA同时还在跟踪研究另一组特殊患者，这些患者不同于不能耐受顺铂化疗条件的患者，他们甚至没有资格应用卡铂，也就意味着无法接受化疗。因此，在这部分患者中由于没有其他选择，可在不需要检查PD-L1状态的情况下使用帕博利珠单抗或阿替利珠单抗作为其一线治疗方案。上述均为转移性膀胱癌患者的一线治疗方案。

关于二线治疗方案，如果患者已进行铂类化疗，可选择任何一种PD-1抑制剂进行二线治疗。但我们更倾向于帕博利珠单抗，一项三期试验研究结果显示，帕博利珠单抗优于紫杉类药物或其他方案化疗。在FGFR基因突变的患者中，一部分患者为FGFR2突变，但主要为FGFR3突变。在这部分患者中首先考虑应用厄达替尼，因在相关研究中，应用厄达替尼之前服用PD-1抑制剂的21例患者中只有1例有缓解反应。研究人群对PD-1抑制剂的反应不及厄达替尼。所以，还需更多的数据支持此种观点。从生物学角度来看，FGFR3改变的患者是管腔乳头状亚型，该亚型无免疫炎症，PD-1抑制剂对其无相关反应。因此，在无更多相关研究数据披露之前，如果患者存在FGFR3改变，我们会选择厄达替尼作为二线药物，而PD-1抑制剂作三线治疗。如果患者不存在FGFR3改变，但有FGFR2改变，变更PD-1作为二线治疗。但如果既无FGFR2改变又无FGFR3改变，则无法使用厄达替尼进行治疗。

就目前数据来看，在一线治疗中PD-L1并不是一种良好的生物标志物，其用于指导铂类化疗后给予PD-1抑制剂患者的选择作用有限。其原因可能是肿瘤采样混杂因素，但也可能由于一线研究中肿瘤活检在一线治疗实施之前完成。在二线PD-1研究中，肿瘤活检是在化疗之前完成，所以，无法明确PD-L1状态如何变化，因此实际临床决策过程中，仅仅作为一项参考因素。

盛锡楠教授：目前膀胱癌药物治疗快速发展，我们中心牵头的一项ADC药物治疗转移性尿路上皮癌的临床研究中取得突破性结果，客观反应率为51%，对肝转移患者，确定的客观反应率为60%，总体无进展生存（PFS）为6.9个月。但目前对中国患者来说，仍只有PD-1抑制剂可用。今年ASCO会议我们也报道了中国原研的特瑞普利单抗用于晚期尿路上皮癌二线治疗的初步疗效，客观有效率达到27.6%，PD-L1阳性患者ORR为55%，目前，免疫治疗是中国患者能够选择的二线治疗，您认为如何选择免疫治疗的优势患者？

Sonpavde教授：这是一项非常艰难的工作。目前，我们可应用的仅有一线治疗阶段关于PD-1/L1单抗选择的经验，而在其他方面，早期研究中对于这些生物标志物的研究尚不完善，例如肿瘤突变负担方面的研究。从已发表的数据来看，结合肝转移或尿路转移、突变负担、中性粒细胞与淋巴细胞比率等因素，可做出一个预测模型用以选择对PD-LI反应强烈或反应率微弱的患者，我们现在正在尝试验证此模型，但还不能应用于临床。所以，需在这方面加大研究力度。

靶向联合治疗，CALGB可参考

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盛锡楠教授：目前晚期膀胱癌的治疗选择越来越多，陆续可能会出现不同的联合，包括免疫与化疗的联合，免疫与靶向药物的联合，今天您在会议中讲到的联合抗血管治疗，是否为较好的选择？

Sonpavde教授：既往有研究表明，抗血管生成治疗可影响尿路上皮癌的增殖和进展，本次ASCO会议上，Ⅲ期CALGB(Alliance)研究结果显示，对转移性尿路上皮癌患者，对比吉西他滨联合顺铂，贝伐珠单抗联合吉西他滨和顺铂能改善患者的PFS，可降低23%的疾病进展或死亡风险。联合组的中位总生存时间（OS）为14.5个月，单纯化疗组的中位OS为14.3个月，在OS方面，联合治疗组并未获得OS的获益。

图1.贝伐珠单抗联合吉西他滨和顺铂未获得OS的获益

图2.贝伐珠单抗改善患者PFS

协作共赢，惠及更多患者

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盛锡楠教授：我是一名肿瘤内科学者。但在中国，大多数泌尿生殖肿瘤是由泌尿外科医生治疗。对于肿瘤内科，有什么好的建议去开展？

Sonpavde教授：在学术机构中，泌尿外科医生与肿瘤内科学者通常在一起工作，其合作往往有利于疾病的诊疗。但大多数情况下，泌尿外科医生与肿瘤内科学者并不都在同一个小组或机构中。所以，加强泌尿外科医生与肿瘤内科的合作是提高泌尿生殖肿瘤诊治水平的必要手段。目前，新辅助化疗正在越来越多的患者中开展，如合作得到加强，所获得的新辅助化疗数据将更加有利于双方诊疗水平的提高，并且做出更多对患者有益的研究。

专家简介

医学博士，副主任医师、硕士研究生导师。医院肾癌黑色素瘤内科副主任，主要从事肾癌、膀胱癌、前列腺癌等泌尿肿瘤以及恶性黑色素瘤的内科治疗，尤专长于泌尿肿瘤的综合治疗，在晚期肾癌、膀胱癌以及前列腺癌的治疗领域具有丰富的临床经验，是国内专门从事泌尿肿瘤内科治疗的中青年专家。

学术任职：北京抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会青委会主任委员；中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青委；《中国肾癌诊治指南版》执笔人；中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员。

医学博士，美国临床肿瘤学会（ASCO）会员，任职于哈佛医学院DanaFarber癌症研究所，研究方向为泌尿生殖系肿瘤学。他在印度Vellore基督医学院获得医学学位。从事临床实践中工作20余年，发表转移性透明肾细胞癌、膀胱癌等相关研究论文数篇。

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）