FDA专家全面剖析ADC药物的挑战与前景

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点击图片，即可报名！抗体偶联药物（ADCs）目前正在快速发展，其利用抗体选择性地将细胞毒性药物送到肿瘤部位。截至年5月，美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了10种ADC。即Adcetris?、Kadcyla?、Besponsa?、Mylotarg?，Polivy?、Padcev?、Enhertu?、Trodvy?、Blenrep?和Zynlonta?作为单药或联合用于乳腺癌、尿道癌、骨髓瘤、急性白血病和淋巴瘤的单药或联合治疗。此外，目前有超过80种正在研究的ADCs在大约个活跃的临床试验中接受评估。尽管ADC越来越火，但要扩大其治疗指数（疗效更好、毒性更小）仍是一个挑战。但是一些新技术的发展，如定点偶联，连接子，载荷，新的生物平台和先进的分析技术等，正在帮助塑造ADC的未来发展。ADC的作用机制及关键要素

大多数ADC都遵循类似的作用模式，包括抗体介导的受体结合、ADC内化，以及随后的有效载荷释放和细胞毒性（下图），当然还有旁观者效应。ADC的成功有赖于几个关键因素。

1）目标抗原（例如，CD30、HER2、CD22。CD33，CD79b、Nectin4、Trop2,BCMA，CD19)

2）抗体的类型（如IgG1、IgG2、IgG4、纳米抗体、双特异性抗体）。

3)有效载荷的类型（例如，(MMAE,DM4,calicheamicin,DM1,MMAF））

4）连接子的类型（如缬氨酸-瓜氨酸，Sulfo-SPDB，腙连接子），

5）连接子平台（如赖氨酸、半胱氨酸和定点偶联）

6）目标适应症(例如，乳腺癌、淋巴瘤、白血病、尿毒症、肺癌、卵巢癌等)。

ADC的作用机制

在获批上市的10个ADC药物中，有6个是治疗血液瘤的，（表1和下图A），分别是Adcetris（Brentuximabvedotin），Besponsa（inotuzumabozogamicin），Mylotarg（gemtuzumabozogamicin），Polivy(polatuzumabvedotin)，Blenrep(belantamabmafodotin)和Zynlonta(loncastuximabtesirine)。

另外4个用于实体瘤的治疗（表1和下图B）分别为Kadcyla（Ado-trastuzumabemtansine），Enhertu(trastuzumabderuxtecan)，Trodelvy(sacituzumabgovitecan)和Padcev(enfortumabvedotin)

6个治疗血液瘤的ADC药物的结构及抗体亚型

4个治疗实体瘤的ADC药物的亚型及其结构

目前有80多个ADC正在进行积极的临床试验，其中大部分处于I期和I/II期（下图a和文末表格）。超过80%的临床试验正在研究ADC在各种实体瘤中的安全性和有效性，而其余的试验则涉及血液恶性肿瘤（下图b）。这表明，继早期T-DM1的成功和最近T-Dxd、sacituzumabgovitecan和enfortumabvedotin的批准后，近年来转向研究实体瘤的ADC在逐渐增多。这80多个临床实验中的ADC靶向大约40个不同的靶点（下图c）。

目前，HER2是ADC药物开发中最有吸引力的目标之一，目前有三种抗HER2的ADC处于III期试验阶段。其中RC48由RemeGen公司生产，其将抗HER2IgG1型抗体hertuzumab通过可以被蛋白酶裂解的缬氨酸-瓜氨酸连接子与大约四个MMAE分子通过半胱氨酸连接。在临床前研究中，较低剂量的RC48在曲妥珠单抗和拉帕替尼敏感和耐药的异种移植模型中表现出抗肿瘤活性。与T-DM1相比，其具有更好的抗肿瘤效果。研究表明，在多个针对HER2阳性恶性肿瘤的I期试验中，其安全性可以被有效的控制，并且在一项II期关键性试验（NCT）中，其取得了令人鼓舞的结果：包括在预处理的HER-2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌中，总反应率（ORR）为51.2%。

在小分子药物方面方面，大多数使用药物诱导扰乱微管蛋白和使有丝分裂停滞，而少数导致DNA损伤（图3d）。当然也有些新型的小分子药物在逐渐用于ADC药物，如TRL7/8（Toll样受体激动剂），RNAⅡ型聚合酶抑制剂，靶向BCL-xL抗凋亡蛋白等

偶联方法方面：偶联方法可以直接影响ADC的质量。ADC的质量，进而影响产品的安全性和疗效。目前主要有三种主要偶联方法：通过还原链间二硫键的半胱氨酸、暴漏在抗体表面的赖氨酸和定点偶联技术。目前在临床试验的ADC药物中，大多数是通过传统的半胱氨酸偶联或经制造商许可定点偶联技术。只有一小部分使用传统的赖氨酸偶联方法，这可能是由于该方法可能导致ADC药物巨大异质性（下图e）。

临床中治疗肿瘤的ADC药物

在ADC药物的开发中需要面临很多挑战，首先是证明药物的有效性，有许多药物因为无法在临床中证明其有效性而被迫终止，如MM-和Rova-T等。

另外，与ADC药物相关的毒性也是需要面临的挑战。例如，使用卡利卡霉素作为负载与肝损伤和肝毒性的发生率增加有关。如静脉闭塞性疾病（也称为窦道梗阻综合征）的发病率增加以及药物诱导的肝损伤的发生率增加。在临床试验和批准后使用吉妥珠单抗的过程中，观察到静脉闭塞性疾病（也称为窦道梗阻综合征）和药物引起的肝损伤的增加。同时，也有与MMAE引起周边神经病变和中性粒细胞减少症，MMAF引起的眼部毒副作用，拓扑异构酶I抑制剂引起的中性粒细胞减少等相关副作用报道。

耐药性的产生：随着时间的推移，肿瘤会可以发展出一些机制来克服药物疗效，从而导致药效较弱或者消失。由于ADC通过多种途径才发挥药效的药物，抗药性可以发生在药物发挥作用的任意一个环节（下图）。

抗药性的一种机制可能来自抗体对抗原识别的调节。这可能是由于靶点在细胞表面的表达下调所导致的。一些临床前研究，持续用ADC治疗的细胞随着时间的推移最终产生了获得性耐药的模型，这些细胞出现靶抗原蛋白的表达减少等情况。为应对这类耐药机制，一些靶向双表位的双特异抗体ADC药物已经在临床开发中，如ZW49（靶向Her2不同表位）和M（靶向EGFR和UC1）。

另一种常见的抗药性机制是通过ATP结合盒式转运器清除有效载荷。许多用于ADCs的细胞毒性弹头可能是这些泵的底物，这可能会导致药物流出目标细胞并降低药效。临床数据表明，外流泵是导致吉妥珠单抗疗效降低的原因之一。

当然，ADC药物发挥作用过程中的任何一个步骤都有可能产生耐药性：1）抗体内化、转运和回收方面的缺陷，2）溶酶体降解导致药物释放障碍，3）细胞死亡途径的改变（下图）

ADC耐药机制

1、靶标抗原

改善ADC的安全性和有效性在很大程度上依赖于目标抗原的选择和它的相互作用。在目标抗原的选择中涉及两个关键参数：肿瘤特异性和表达水平。理想情况下，所选择的靶点将表现出高度的肿瘤特异性或疾病特异性表达，并且在正常组织中表达极少甚至无表达靶点的特异性对于减少ADC的毒性至关重要，因此对ADC的整体成功起着重要作用。靶点的特异性对减少ADC的毒性至关重要，因此在其整体成功中发挥着重要作用。

从肿瘤学方面考虑，抗原可以作为表面受体表达在肿瘤细胞、肿瘤干细胞或在肿瘤血管和微环境中。在最好的情况下，抗原在整个肿瘤相关的细胞中以类似的水平均匀表达。这样ADCs药物可以充分利用旁观者效应并的克服肿瘤的异质性。

2、单克隆抗体

在选择靶标抗原后，需要根据抗体对肿瘤穿透能力等需要筛选抗体和抗体的亚型。正在开发和批准的ADC都属于IgG1、IgG2,或IgG4亚类。这些亚类在交联能力和生物活性方面有所不同能力和生物活性不同，包括ADCC和补体-依赖性细胞毒性（CDC）。与IgG2和IgG4相比，IgG1使用最多，因为它具有更强的递送能力和更多的效应器功能。然而，当考虑到目标特性或者不同机制时，在某些情况下，IgG1的ADCC和CDC等效应需要避免，这时IgG2和IgG4抗体成为首选。同时，亚型型选择对于偶联也很大的影响，特别是考虑利用半胱氨酸进行偶联时。

2.1、单克隆抗体的大小

抗原和抗体亚型选择后需要考量抗体的大小，以往多选择全长的IgG抗体，但是这类抗体在细胞内吞和肿瘤渗透方面有一定的局限性。为了解决这个问题，目前已经出现一些新型的抗体形式，如Fab-ADC,ScFv-ADC等，这类抗体因为比较小，因此渗透性好，但是这类抗体因为不含有Fc，因此半衰期比较短。

2.2抗体修饰

抗体和其它蛋白类似，在生产过程中或者存储过程中后会被修饰（PTMs），如脱氨，唾液酸化，或者C末端赖氨酸被剪切等，这些修饰会影响抗体的稳定性，因此也会影响ADC的稳定性，从而影响ADC的效果。

2.3、ADC的内在化

大多数ADC是针对目标抗原设计的，这些抗原通过受体介导的内吞作用显示出高效的内化作用，以促进ADC在识别后进入胞内。长期以来，为使细胞毒性载荷的释放对健康细胞有较小的影响，受体内化一直是有效的ADC设计的一个要求。为了设计一个成功的内化ADC，必须评估ADC的目标可及性、密度、内化率和细胞内转运。一般来说，与血液瘤相比，针对实体瘤上表达的靶点的ADCs有更多的物理障碍需要克服后才能在给药后到达抗原。在血液学恶性肿瘤中，靶点很容易暴露在循环中的ADCs。此外，靶点有时会从表面"脱落"并被释放到血液中，这会导致ADC在循环中损失，降低药效。测定受体表达（受体拷贝/细胞）、内化速率和回收率都可以直接影响ADC进入目标细胞。

ADC设计中的考量因素

3、细胞毒性负载（弹头）

抗体是ADC药物最重要的组成部分，而细胞毒性负载才是最终执行杀伤肿瘤细胞的成分。细胞毒性载荷（有时被称为"弹头"）通常是一种小分子药物，目的是诱发对目标肿瘤细胞/组织的细胞杀伤。第一代ADCs使用包括阿霉素在内的小分子毒物，但是其临床中活性较低。第二代ADCs采用了药效更强的小分子药物，这些药物作为独立的治疗方法毒性太大，但当选择性地传递给靶细胞时，IC50s在0.01-0.1nM范围内，显示出很好的疗效。即使如此，由于生物分布、吸收和循环中偶联药物的损失，估计只有1-2％的ADC有效载荷到达细胞内的目标。因此，有效载荷的药效必须很高（最好在亚纳摩尔范围内），以便即使在较低的累积浓度下，ADC仍能根除目标细胞。为了实现这一目标，目前的ADC大多含有强效分子，这些分子要么破坏微管蛋白聚合，要么诱导DNA损伤。

了解ADC有效载荷的作用机制及其对目标的适用性是至关重要的。虽然目前许多正在开发的ADC使用抗有丝分裂管蛋白破坏剂来选择性地消灭快速增殖的细胞，但这些有效载荷可能对不高度增殖的肿瘤细胞无效。值得注意的是，出现了多种新型的小分子毒物正在进行临床试验的研究。如毒性较小的拓扑异构酶抑制剂等越来越多的受到