种铁教授
博士、教授、主任医师、博士研究生导师
西安医院泌尿外科主任
泌尿外科研究所所长，外科学系主任
西安交通大学医学部泌尿系统与疾病教研室主任
中华医学会泌尿外科分会常务委员兼男科学组组长
中国医师协会泌尿外科医师分会常务委员兼肿瘤学组副组长
中国医师协会男科与性医学医师分会委员
中国医师协会医学机器人医师分会委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员
陕西省医学会泌尿外科分会主任委员
陕西省泌尿外科质控中心主任
陕西省康复医学会泌尿外科专业委员会主任委员
陕西省抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会主任委员
陕西省保健学会性医学专业委员会主任委员
西安交通大学医学部泌尿外科联盟主任
主持国家自然科学基金3项、省部级基金3项
以第一作者或通讯作者发表论文篇，其中SCI收录40篇，参编（译）著6部
获陕西省科技进步奖三项，西安市科技进步奖一项。
mHSPC治疗已有长足进步，能否进一步延缓mHSPC进展到mCRPC和后继的急剧进展，是一个重要的、尚待回答的临床研究问题
流行病学数据显示，全球男性患者的前列腺癌(PC)发病率逐年上升，年PC已位列男性肿瘤发病率第二位[1]。相较其他癌种，PC早期进展更缓慢，似乎不太“凶险”。局限性前列腺癌是PC病程的最早期阶段，这部分患者年全因死亡率仅为5%[2]。
但是，一旦患者进展至转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)，年全因死亡率将突然上升至16%[2]。如若在mHSPC阶段未得到良好的救治，进一步进展至转移性激素抵抗性前列腺癌(mCRPC)，患者死亡率将骤升至56%[2]。所以为了延长PC患者生存，延缓疾病进程从mHSPC进入到mCRPC是极其重要的目标。
在我国，由于民众对于PC疾病认识不足、PC筛查普及率较低等原因，超过一半的PC患者在首次确诊时就已经是mHSPC[3]，延缓mHSPC再度进展，在中国意义尤为重大。
mHSPC的治疗在过去十年中，取得了相当的成果。年，CHAARTED研究[4]首次证实了多西他赛(DXT)联合雄激素剥夺治疗(ADT)能给mHSPC患者带来更高的生存获益，患者的中位生存时间提高至57.6个月[4]。据此，年NCCN指南[5]和年CSCO指南[6]先后将含DXT的新双联治疗方案推荐为和单用ADT并存的标准治疗方案。
此后，LATITUDE、STAMPEDE、TITAN和ARCHES等一众新治疗方案的关键研究陆续公布了试验数据，证实了新型内分泌治疗联用ADT治疗相比单用ADT治疗能给mHSPC患者带来更高的生存获益[7,8,9,10]。其中TITAN、ARCHES研究完成时，未观察到中位OS[9,10]，LATITUDE研究观察到患者的中位生存时间提升至53.3个月[7]。STAMPEDE研究在长期随访后观察到患者的中位生存时间提升至79.2个月[11]。基于这一系列研究，在年更新的CSCO指南[12]中对于初诊mHSPC患者，不再推荐单用ADT，而应在ADT基础上联合其他治疗。
能否更进一步延缓mHSPC的进展？化疗药DXT与新型内分泌药物治疗机制不同，如果采用新型内分泌药物联合DXT联合ADT的“三联治疗方案”能否达到更理想的治疗目标？
研究者首先尝试从已有研究的数据中寻找答案。
ENZAMET[13]是一项RCT研究，探究mHSPC患者使用恩扎卢胺联合标准治疗的疗效。研究正式开展后，由于CHARRTED研究发表，证实了多西他赛联用ADT的优越疗效，因此在研究进行八个月时，研究者修改了方案，允许患者使用最新的含DXT标准治疗，从而在ENZAMET研究中有部分患者使用的是恩扎卢胺联合含DXT标准治疗的三联治疗。遗憾的是，对该部分患者的亚组分析，未能显示含恩扎卢胺的三联治疗方案相比标准治疗能带来更高的生存获益。
PEACE-1[14]是一项2×2析因设计的研究，探究mHSPC患者使用放疗和阿比特龙是否有协同作用。该研究中标准治疗方案的定义也包含了DXT双联方案和单用ADT，因此在阿比特龙联合标准治疗组中，有部分患者使用的是DXT双联方案加用阿比特龙的三联治疗。对这部分患者的亚组分析结果提示三联治疗能给患者带来更好的生存获益。这是非常有益的探索，但不能确证性地回答三联治疗方案能否更进一步提高患者生存、延缓病程进展这一重要的问题。
ARASENS研究对这一问题提供了一份精彩的答卷
年2月17日，首个在mHSPC患者中用RCT研究设计，用以验证三联治疗方案疗效和安全性的研究——ARASENS研究[15]，在ASCOGU大会上公布了研究结果，并于《新英格兰医学杂志》上同步刊发。
ARASENS研究设计
ARASENS研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。研究共纳入了例受试者，采用分层随机的方法分为两组，治疗组使用的是在DXT双联方案基础上加用达罗他胺的三联治疗方案，对照组在DXT双联方案基础上使用安慰剂。研究的主要终点为总生存(OS)、并预设了至CRPC时间、至疼痛进展时间、无症状骨骼事件生存等次要终点。研究旨在评估mHSPC患者使用达罗他胺联合DXT联合ADT的三联治疗方案相较于标准治疗方案的有效性和安全性。
ARASENS研究者考虑到碱性磷酸酶(是否高于正常上限）和转移状态(M1a,M1b,M1c)是影响预后的重要因素，为了控制其可能产生的混杂偏倚，ARASENS研究者将其作为分层因素，确保随机化后，使之在两组患者中分布均衡，从而使研究结果更为可靠。
研究在达到预设的事件数后终止。主要终点OS的风险比(HR)=0.68,p0.，如图2所示，确证了含达罗他胺三联治疗方案相比安慰剂联合双药方案能显著降低患者的全因死亡风险；次要终点结果如图3所示：
ARASENS研究主要终点KM曲线图[15]
ARASENS研究次要终点结果图[15]
ARASENS研究结果振奋人心。和安慰剂联合双联标准治疗方案相比，含达罗他胺的三联治疗方案能够进一步提高mHSPC患者生存，延缓疾病进展至mCRPC。不仅确证性地回答了三联治疗方案能否更进一步提高患者生存、延缓病程进展这一极其重要的问题，而且达成了mHSPC治疗更理想的治疗目标，为mHSPC治疗策略演进提供了重要的循证医学证据。
ARASENS研究答卷振奋人心，为mHSPC的诊治建立了新标杆，或将刷新mHSPC的标准治疗
ARASENS研究中的一些重要发现值得深入剖析。
一、含达罗他胺的三联治疗方案相较于双联标准治疗，显著地延长了mHSPC患者生存，各亚组人群保持高度一致性。
研究主要终点OS是肿瘤研究中的“硬终点”，其价值不言而喻。HR=0.68，p0.，这意味着含达罗他胺的三联治疗方案相较于标准双联治疗方案显著降低了患者32%的死亡风险[15]。值得注意的是，这是在双联标准治疗已经带来不错的生存获益的基础上，以双联治疗为对照而获得的更进一步获益。由于研究在达到预设事件数后便终止，未观察到中位OS。
亚组分析是探究各亚组之间结果是否与主分析一致的主要方法，其目的在于支持研究主分析结果的可靠性。从研究附录披露的OS亚组分析森林图不难看出，所有亚组点估计均在中线的左侧，这提示全亚组人群生存获益趋势与OS总体生存获益趋势保持一致。
ARASENS研究OS亚组分析森林图[15]
各亚组的获益趋势展示了高度的一致性。由于研究的样本量是根据研究整体人群主要终点进行计算的，一旦做亚组分析，亚组样本量会减少，可能导致某些亚组无法检验出统计学差异。所以，观察到一些亚组HR值的95%置信区间包含1，极可能是亚组样本量不足的原因，这在临床研究中是较为常见的情形。
ARASENS研究接受后线治疗数据表[15]
对ARASENS研究后线治疗的探究也许会进一步增强对试验组OS获益的信心。肿瘤研究中患者接受后线治疗，显然会对患者的OS产生积极的作用，所以在看肿瘤研究的OS时除了
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