泌尿肾内星期二Episode77

哪儿治疗白癜风好 http://m.39.net/news/a_6352651.html

节目开头，我想和大家聊一聊我自己。我来自南京，医院心脏科干了7年，深感临床科研难以平衡，阅读筛选文献耗费大量精力，真的特别希望有人来替我做这些事儿。因此，我萌生了这个念头，办一个说给医生听的podcast，上下班路上30分钟，只聊最棒的临床研究。

许多好朋友问我，每天一期、工作量这么大，是不是有一个团队啊？我是一个人的团队，老公是外行、除了养家、还得义务帮我编辑音频。每天的节目介绍12篇文章，从选题选稿、搜索文献、翻译整理、录音校对，到发布宣传，都是我一个人，至少要花6-7个小时。以前当医生一周还能休息一天，现在全年无休。

家人问我，辞工作办节目、又挣不到钱，到底想干嘛？上周我妈还说，想办的节目也办了，差不多可以了，该去找工作了吧……我曾经算过，医生干一辈子30年的确能帮助很多人，但仍旧有限。现在有了这个节目和位医生听众，我人生的意义就扩大了倍。我觉得人生中能专注的、没有功利心的把一件事情做好，就够了……我想把JournalClub是高品质的、没有广告的、没有隐形商业活动的、不以盈利为目的，专注的把最顶尖临床研究递送给说汉语的医生。

我希望JournalClub成为浮躁社会的一股清流

目前我最大的苦恼是，个人社交能力有效导致江苏以外的听众很少，增长出现瓶颈。如果你认可节目的品质，那么恳请您花几分钟时间，把它分享推荐给江苏以外的朋友。如果你从这个公开、免费的节目中获益，那么也恳请您像我一样把知识无私的分享出去，提高中国医生的眼界。宣传的成功与否，完全仰赖于您的努力。我负责把节目做好，你负责把节目推出去。在这里，我先提前说一句，谢谢您！

泌尿肾内星期二

UROLOGYTUESDAY

EPISODE77

FDA新型雄激素受体抑制剂治疗前列腺癌

EurUrol伴有ATM基因缺失的晚期前列腺癌

KidInt长期随访IgA肾病免疫抑制与支持治疗有差异吗？

CellRepiPSC来源的肾脏类器官

KidInt肾小球肾炎合并COVID-19患者的特点

达洛鲁胺（darolutamide）

达洛鲁胺（darolutamide）是一种结构独特的雄激素受体抑制剂，年7月，达洛鲁胺（darolutamide）被FDA批准用于治疗非转移的、去势治疗抵抗的前列腺癌。

《ARAMIS研究：非转移性、去势治疗抵抗的前列腺癌使用达洛鲁胺治疗后的生存率的分析》NewEnglandJournalofMedicine，年9月(1)

　　在这项双盲、安慰剂对照试验中，纳入名、非转移性、去势治疗抵抗的前列腺癌患者，随机接受达洛鲁胺或安慰剂治疗，同时继续接受雄激素剥夺治疗。疾病进展时，安慰剂组的患者被允许接受开放标签的达洛鲁胺治疗。

　　中位随访29.0个月后，安慰剂组名患者全部转用达洛鲁胺。达洛鲁胺组3年总生存率为83%，安慰剂组为77%，达洛鲁胺组的死亡风险比安慰剂组显著降低31%（风险比0.69；P=0.）。与其他所有次要终点相比，达洛鲁胺也具有显著的益处，包括首次出现骨骼症状的时间和首次化疗的时间。两组患者治疗开始后不良事件发生率相似；没有观察到新的安全信号。

　　结论：在无转移性、去势治疗抵抗的前列腺癌患者中，接受达洛鲁胺治疗的患者存活3年的百分比明显高于安慰剂组。

IgA肾病

IgA肾病是原发性（特发性）肾小球肾炎最常见的原因。虽然IgA肾病进展缓慢，但是50%的患者仍会在20-25年缓慢进展为终末期肾病。IgA肾病有两个主要临床表现：在上呼吸道感染或参加体育运动后不久出现肉眼血尿（常反复发生），以及持续性无症状性镜下血尿伴或不伴轻至中度蛋白尿，需要进行肾活检才能确定诊断。男性，蛋白尿（特别是2g/d）、高龄、吸烟、高血压、高血脂以及肌酐升高的患者预后较差。

《队列研究：IgA肾病持续血尿与肾脏疾病进展》AmericanJournalofKidneyDiseases，年7月(2)

　　血尿是免疫球蛋白A肾病最典型的表现；来自北京大学医学院的研究人员对血尿在IgA肾病进展中的意义进行了一项回顾性队列研究。研究包括了名、IgA肾病患者，平均随访45个月。

　　研究发现，血尿随时间变化是肾病进展的独立危险因素（风险比1.46）；诊断后6个月内，血尿缓解则肾病进展发生率显著降低（风险比0.41）。特别是在有持续蛋白尿（1g/d）的患者中，血尿缓解显著减少IgA肾病进展的风险；但在蛋白尿缓解的患者中并没有观察到类似的情况。

　　结论：血尿与IgA肾病进展独立相关；伴有持续蛋白尿的IgA肾病患者中，血尿缓解与肾脏预后改善相关。

《全基因组荟萃分析：IgA肾病的3个新的基因易感位点》JournalofAmericanSocietyofNephrology，年12月(3)

　　18个已知的IgA肾病的易感位点只占IgA肾病风险的一小部分。这项由医院的研究人员牵头的、全基因组荟萃分析纳入名中国血统患者和名对照组参与者，用以评估IgA肾病的临床表现与易感基因位点的关系；然后通过对名中国血统患者、名对照组参与者以及名欧洲血统患者和名对照组参与者进行验证。

　　研究鉴定到3个新的位点，分别为1q23.1的rs（P=8.18x10^-9，OR=1.），6p25.3的rs（P=1.62x10^-11，OR=1.），1p36.13的rs（P=5.10x10^-9，OR=1.），与Fc受体样蛋白3（FCRL3）和双特异性磷酸酶22（DUSP22）相关。干扰素调节因子4（IRF4）、4型肽酰基精氨酸脱亚胺酶（PADI4）可能与IgA肾病的易感性有关；这次新鉴定的位点rs与4型肽酰基精氨酸脱亚胺酶的表达水平相关，另一个新鉴定的位点rs与Fc受体样蛋白3相关。在24个被确认的高风险单核苷酸多态性中，6个存在遗传异质性。MHC区域分析显示，3个HLA多态性位点（HLA等位基因DPB1*02、AA_DRB1___T和AA_DQA1_34_）和2个单核苷酸多态性位点（rs和rs）显著相关。

　　结论：研究发现IgA肾病的3个新的遗传风险位点，MHC区域的3个HLA多态性和2个单核苷酸多态性位点，并证明部分单核苷酸多态性位点存在遗传异质性。这些变异可能解释了中国人和欧洲人之间的易感性差异。

《STOP-IgAN研究10年随访：IgA肾病免疫抑制治疗与单纯支持治疗无显著差异》KidneyInternational，年10月(4)

　　在IgA肾病合并大量蛋白尿患者中进行的随机、对照的试验表明，在3年的时间里，支持治疗联合免疫抑制治疗没有额外获益。这篇文章介绍了该研究的10年的随访结果，包括血清肌酐、蛋白尿、终末期肾病（ESKD）和死亡。共名参与者，最初研究的92%的患者的数据被纳入了这篇文章。

　　复合终点事件包括全因死亡、终末期肾病和eGFR下降40%。支持治疗组中50%的患者，和联合免疫抑制治疗组中45%的患者中出现了终点事件，无统计学差异。支持治疗组中，17例患者发生终末期肾病、2人死亡；联合免疫抑制治疗组中，20例患者发生终末期肾病、3人死亡。

　　结论：在长达10年的随访中，没有观察到支持治疗和联合免疫抑制治疗的IgA肾病患者关键临床结果的差异。

《回顾性多种族队列研究：量化蛋白尿缓解时间与IgA肾病临床结局的关系》JournalofAmericanSocietyofNephrology，年1月(5)

　　蛋白尿减少被认为是IgA肾病的替代终点。蛋白尿减少需要维持多久才能减轻疾病进展的长期风险尚不清楚。这个回顾性、多种族队列中，将蛋白尿缓解定义为：从活检后蛋白尿峰值减少≥25%、或蛋白尿绝对减少至1g/d，共纳入了例患者的数据。

　　中位随访3.9年后，14.7%的患者出现了蛋白尿缓解，蛋白尿缓解时间与预后之间呈非线性关系。缓解持续时间每延长3个月，直至4年，疾病进展风险降低9%；4年以后，缓解期每延长3个月，风险降低幅度则不再显著。多变量调整后结论一致，临床和组织学亚组中结论也是一致的。

　　结论：结果支持使用蛋白尿作为IgA肾病的替代终点，但同时也证明了定量蛋白尿缓解期在评估临床终点风险时的价值。

前列腺癌

前列腺癌是世界男性中的第二大常见癌症，其临床表现差异很大，轻者可能为不具有临床意义的分化良好的显微镜下肿瘤，重者可表现为侵袭性的高级别癌症，并最终出现转移、并发症和死亡。前列腺癌的风险因子包含高龄、家族病史、种族等，约99%的病例中患者年龄超过50岁。

想收听前列腺癌的其他内容，可以点击链接收听既往的节目哦！《07期泌尿肾内星期二》、《47期泌尿肾内星期二》、《57期泌尿肾内星期二》。

《PROMIS研究：多参数MRI假阳性前列腺病灶与前列腺癌病灶的区别》EuropeanUrology，年1月(6)

　　多参数MRI结果假阳性导致了许多不必要的活检。PROMIS研究旨在探索活检后前列腺特异性抗原（PSA）升高和疑似前列腺癌的患者的MRI表型。研究纳入例参与者，接受多参数MRI后进行联合活检。

　　结果显示大部分病变位于周围区。多数前列腺癌患者有≥2个病变（67%vs37%，P0.），指示病灶体积更大（0.68mlvs0.50ml；P0.），更显眼（Likert评分4~5分79%vs22%；P0.）和扩散受限（表观扩散系数0.73vs0.86；P0.）。指示病灶的Likert评分3分的患者中，log2PSA密度和指示病灶的表观扩散系数可作为一半疾病中的预测因子，曲线下面积是0.77。

　　结论：前列腺病灶的MRI表现可用于鉴别良恶性病变。MRI计算的PSA密度和表观扩散系数可以预测MRI表型不确定的前列腺癌。

《伴有ATM基因缺失的晚期前列腺癌：PARP和ATR抑制剂》EuropeanUrology，年2月(7)

　　在转移性前列腺癌中，存在共济失调毛细血管扩张症致病基因（ATM基因）变异；PARP抑制剂对这部分细胞具有抗肿瘤活性，但只有ATM基因表达下降的、前列腺癌有效。该研究的目的是鉴定ATM基因表达缺失的、致死性前列腺癌，及其治疗策略。作者使用免疫组化（IHC）和下一代测序（NGS）法研究了晚期前列腺癌活检标本，使用CRISPR-Cas9修改体外细胞系模型，以削弱ATM基因功能，将其应用于药敏试验和功能测定，最后在患者衍生模型中验证。

　　总的来说，免疫组化发现在11%的前列腺癌患者的活检标本中，检测到ATM基因表达缺失；ATM基因表达缺失与晚期肿瘤预后无关，但是与基因组不稳定性增加相关。在体外，ATM基因表达缺失的前列腺癌模型对ATR抑制剂敏感，而对PARP抑制的敏感性不一致；在这些模型中，联合PARP和ATR抑制可以看到最佳的抗癌效果。

　　结论：前列腺癌中的ATM基因表达缺失与基因组不稳定性有关，并且对ATR和PARP联合抑制最敏感。

《癌症和白血病B组（Alliance）研究：局部高危前列腺癌的根治性前列腺切除术加或不加新辅助化疗激素治疗》JournalofClinicalOncology，年9月(8)

　　单纯的根治性前列腺切除术（RP）在治疗临床局限性、高危前列腺癌（PC）方面通常是不够的。该研究的目的是评价在根治性前列腺切除术之前，化疗、去势治疗联合多西他赛可以提高生化无进展生存期（BPFS）。研究纳入临床局限性的、高危前列腺癌的男性患者共人，被分为单纯根治性前列腺切除术组、或手术+新辅助化疗+去势治疗+多西他赛75mg/m2q3w6个周期。

　　平均随访6.1年后，3年生化无进展生存期，新辅助治疗联合手术组与单纯手术组无显著差异（0.89vs0.84；P=0.11）。新辅助治疗与整体生化无进展生存期改善相关（风险比0.69），改善无转移生存期（风险比0.70），改善总生存期（风险比0.61）。

　　结论：虽然3年生化无进展生存期未达到，但是一些次要终点改善，这些数据尚不支持在临床局限性、高危前列腺癌患者中常规使用新辅助治疗联合根治性前列腺切除术。

《CA-研究的最终分析结果：多西他赛治疗后的、转移性、去势抵抗性、前列腺癌放疗后，使用伊匹木单抗治疗的3期临床研究》EuropeanUrology，年12月(9)

　　CA-3期临床试验评估了多西他赛治疗后的、转移性、去势抵抗性、前列腺癌（mCRPC）患者中，放疗联合伊匹木单抗的疗效。中期分析显示，与放疗联合安慰剂相比，总生存期没有显著改善。研究共有名患者随机接受单剂量放疗，治疗骨转移病灶，然后随机给予伊匹单抗或安慰剂。

　　在2.4年的额外随访中，例患者死亡。生存分析显示在7-8个月时曲线交叉，随后曲线持续分离，伊匹木单抗联合放疗组生存率更高。风险比随时间而变化，分段风险模型表明：0～5个月时，风险比1.49；5～12月，风险比降低至0.66；12个月后，风险比维持在0.66。总生存率在2年、3年、4年、5年时，伊匹木单抗组均显著高于安慰剂组（2年25.2%vs16.6%，3年15.3%vs7.9%，4年10.1%vs3.3%，5年7.9%vs2.7%）。疾病进展是两组患者最常见的死亡原因，两组分别由7例和1例患者死于研究药物的毒性。没有发现长期的安全信号。

　　结论：对于多西他赛治疗后的、转移性、去势抵抗性、前列腺癌患者，伊匹木单抗+放疗总生存期更长，在3年、4年和5年的总生存率大约高出2到3倍。

iPSC来源的肾脏类器官

《基础研究：iPSC来源的肾脏类器官改善集合管成熟和损伤模型》CellReport，年12月(10)

　　人类肾脏类器官用于药物测试和再生医学，需要解决细胞不成熟、缺乏成熟的集合管系统和脱靶细胞类型等问题。

　　来自华盛顿大学医学院的研究人员通过两种独立的细胞群（肾脏祖细胞群-后肾间质细胞，和输尿管芽样细胞），诱导分化出一种新型的肾脏类器官。作者同时鉴定了醛固酮和精氨酸加压素（AVP）对集合管中的主细胞（PCs）和润细胞（ICs）的分化至关重要。主细胞表达的水通道蛋白-2（AQP2），在血管加压素或毛喉素（forskolin）刺激后，水通道蛋白发生转运至顶端膜。通过单细胞RNA测序证明了该类器官的近端小管成熟改善和脱靶细胞数量减少。研究还发现，在类器官发育过程中，祖细胞类型适当下调可以改善肾小管损伤模型、尿路上皮以及Notch通路调节主细胞/润细胞比例的能力。

肾小球肾炎合并COVID-19患者的特点

《IRoc-GN研究：肾小球肾炎合并COVID-19患者的临床特点和转归》KidneyInternational，年1月(11)

　　接受免疫抑制治疗的肾小球肾炎患者，罹患COVID-19后的预后如何尚不清楚。这项国际肾小球COVID-肾炎感染登记（IRoc-GN）研究随访了40例、北美和欧洲的、患有COVID-19的肾小球肾炎患者，将该队列与普通人群中80例COVID-19阳性对照病例进行比较。

　　肾小球肾炎患者的死亡率（15%vs5%）和急性肾损伤（39%vs14%）明显高于对照组，而两组患者对肾脏替代治疗的需求没有统计学差异。在肾小球肾炎队列中，出现症状时接受免疫抑制或RAAS系统抑制剂，并不增加死亡风险或急性肾损伤的风险。在肾小球肾炎的队列中，较低的血清白蛋白和较短的肾小球疾病持续时间，与急性肾损伤的高风险和需要肾脏替代治疗显著相关。原发性肾小球肾炎患者、与伴有系统性自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮或血管炎）的肾小球肾炎患者的预后无差异。

　　结论：由于与一般人群相比，患有COVID-19的肾小球肾炎患者的死亡率和急性肾损伤的风险更高，特别是出现低白蛋白血症时，需要尤其