文章精选上尿路尿路上皮癌应重视的恶

作者

许永德，吉正国，胡新一，杨培谦（首都医科医院泌尿科）

上尿路尿路上皮癌（uppertracturothelialcarcinoma，UTUC）是起源于肾盂和输尿管尿路上皮的一种多源性恶性肿瘤，包括肾盂癌和输尿管癌。在国外，UTUC的发病率相对较低，主要与吸烟及接触含芳香胺类毒物有关，预后较差，而国内不少UTUC患者的病因与服用含马兜铃酸（aristolochicacid，AA）的中药有关，女性多见，且多合并终末期肾病。虽然目前我国各类含AA的中药已被禁用，但临床上仍有一些服用该类中药引发的UTUC患者。对于中国人AA所致UTUC的特殊性，临床医生应给予足够的重视。

本文参考国内外最新的指南、专家共识及研究进展，对UTUC的相关内容进行汇总分析，以期为国内泌尿科医生诊治UTUC提供借鉴。

1.上尿路尿路上皮癌的流行病学特点

在西方国家，尿路上皮癌发病率居泌尿系统恶性肿瘤的第4位，其中膀胱癌所占比例高达90%～95%，而UTUC仅占全部尿路上皮癌的5%～10%，人群发病率约为2/10万[1]。年中国UTUC诊疗及专家共识表明，UTUC占全部尿路上皮癌的9.3%～29.9%[2]，明显高于西方国家。

与西方国家相比，中国人群UTUC发病有一些特殊之处：①中国UTUC患者的病理级别、肌层浸润及淋巴结转移发生率高于西方国家人群；②中国UTUC患者的男女比例为1:1.3，而西方国家为2:1[3-4]；③中国人群肾盂癌和输尿管癌发病率基本相当，而西方国家肾盂癌发病率约为输尿管癌的2倍[5-6]。以上不同提示中国与西方国家UTUC的发病机制可能存在差异。

近年来研究表明，中国及其他东亚人群UTUC发病率较高与服用含AA的药物或食物较多密切相关。—年中国台湾地区约1/3的人口服用了含AA的中药[7]。研究发现，当AA累积剂量超过mg时UTUC的发生率明显增高[8]。AA可与DNA结合形成AA-DNA加合物，导致不可逆的肾小管损伤及间质纤维化，并最终发展为肾衰竭。DNA加合物性质稳定，可在尿路上皮细胞内持续存在并造成TP53和FRG2C等基因突变，使患者罹患UTUC的概率明显增高[9-10]。

上述基因突变导致的UTUC通常具有如下特点：患者多为女性，肾功能较差，肿瘤呈多灶性，病理级别较低，预后较好[11]。随着对AA致癌作用研究的深入，年WHO已将AA列为Ⅰ类致癌物[12]。中国目前已逐步限制使用含AA的中药。

2.上尿路尿路上皮癌的临床诊断

2.1

症状和体征

UTUC患者无特异性的临床症状和体征，超过70%的患者存在镜下血尿或肉眼血尿[13]，少数患者表现为腰痛（如血块造成输尿管梗阻）或肾积水。当患者出现消瘦、乏力、咳嗽等表现时，应警惕肿瘤已至晚期。

2.2

影像学检查

超声检查对UTUC的诊断价值有限，但通过造影可提高超声诊断的敏感性[14]。目前CT尿路成像（ 　　

对高危非转移性UTUC患者实施开放根治性肾输尿管切除术是目前多家指南推荐的标准方案，手术范围包括肾、输尿管全长及输尿管开口周围的部分膀胱。对只有单个转移灶的UTUC患者，在能接受标准铂类化疗的情况下，行肾输尿管切除术也能提高肿瘤特异性生存率和总生存率[21]。此外，淋巴结清扫可提高UTUC患者（≥pT2）的肿瘤特异性生存率并降低局部复发风险[22]。

3.1.2

保留肾脏的手术

版国内指南[23]指出，不论对侧肾脏功能如何，对低风险UTUC患者均推荐实施保留肾脏的手术。对于手术耐受性差、孤立肾、肾功能受损及拒绝切除肾脏的高危UTUC患者，经充分评估后也可选择保留肾脏的手术。AA相关性UTUC患者肿瘤常为多发，且多数患者肾功能较差，可考虑行保留肾脏的手术并密切随访[11]。

3.2

UTUC的病理学诊断

术后病理学诊断可提供准确的肿瘤分期和细胞分级信息，对评估患者的预后具有重要意义。目前多采用WHO的肿瘤细胞分级方法，将UTUC分为低分化、中分化和高分化肿瘤，分别以G1、G2、G3表示。版国内指南推荐采用最新TNM分期评估UTUC，见表1。

3.3

非手术治疗原则

3.3.1

局部化疗

多家指南推荐，根治性肾输尿管切除术后单次膀胱内灌注化疗药物（如丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星、吉西他滨）可降低肿瘤在膀胱内的复发率，但增加灌注次数并不能进一步降低复发率[24-25]。对于行保留肾脏手术的患者，可通过经皮肾造瘘管或输尿管导管灌注化疗药物或卡介苗进行辅助治疗[26]。

3.3.2

全身化疗

目前的观点认为，以铂类为基础的全身化疗可改善患者预后，而采用非铂类化疗的患者无明显获益。多中心研究发现，UTUC患者（≥pT2）在实施根治性手术后90d内接受含铂类化疗可延长无转移生存期和无复发生存期[27]。但部分患者术后肾功能进一步降低，甚至不能耐受标准的铂类化疗方案，会削弱此类患者的疗效。术前新辅助化疗的意义在于可使部分（44.9%）患者获得肿瘤降期，并使少数（10.1%）患者获得病理完全缓解，有助于提高手术切除率[28]。

3.3.3

免疫治疗

近年来已有多种免疫检查点抑制剂被批准用于铂类药物化疗后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。全基因组测序分析表明，可将UTUC按照不同的组学数据集分为不同的亚型，每种亚型对应不同的生物学行为，某些特定的亚型高表达免疫检查点基因，提示免疫检查点抑制剂治疗可能对该类患者具有较好疗效[29]。

4.上尿路尿路上皮癌的预后

虽然UTUC和膀胱癌同属尿路上皮癌，但两者既有联系也有差异。约17%的UTUC患者在初诊时即合并患膀胱癌，且UTUC越靠近膀胱其合并膀胱癌的比例越高[30]，约33%的UTUC患者有膀胱癌病史。在UTUC初诊患者中，45%～60%的病例存在肌层浸润（pT2），而该比例在膀胱癌中不足25%[31-32]。非肌层浸润性膀胱癌患者行膀胱局部化疗后一般预后良好，而UTUC患者即便实施根治性手术后仍存在较高的转移和复发率[32-33]。UTUC患者术后最常见的复发部位是膀胱（15%～50%）[34]，对侧上尿路复发者占2%～6%[33]。肾盂癌和输尿管癌实施根治性手术后的临床结局无明显差异，其复发率及疾病特异性生存与TNM分期和肿瘤细胞分级相关[2]。尽管AA相关的UTUC好发于女性，但女性具有更高的总生存率和肿瘤特异性生存率[35]。

研究发现，肿瘤区域的淋巴细胞特别是CD3+淋巴细胞浸润与癌症特异性生存率呈正相关[36]。含有AA特异性基因突变的组织标本内可见更多数量的CD3+淋巴细胞，这类患者的预后较好可能与此有关[11]。另一方面，肿瘤突变负荷与免疫检查点抑制剂治疗的客观缓解率呈正相关，而AA相关的UTUC存在较高的基因突变负荷，提示免疫检查点抑制剂对其可能具有较好的疗效[11]。

总之，随着对UTUC认识的不断深入，部分诊断和治疗观念正在发生改变。另外，AA相关性UTUC是中国人比较常见的尿路上皮癌类型，既要引起足够的重视，也要根据其特殊的发病机制采取有针对性的治疗措施。

本文发表于《中国医刊》年第56卷第6期，参考文献略。

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