ASCOGU泌尿系统肿瘤的免疫治疗进展

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二月

星期三

当地时间2月8~10日，年美国临床肿瘤学会泌尿肿瘤研讨会（ASCOGU）于美国旧金山召开。本次会议的主题是“将科研证据转化为多学科照护（TranslatingEvidencetoMultidisciplinaryCare）”。

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南京大医院杨荣发自美国旧金山

CTLA-4抗体在黑色素瘤治疗中的应用，开创了免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的先河，而PD-1/PD-L1抑制剂的出现更是为晚期泌尿系统肿瘤的治疗带来了曙光。今年ASCOGU会议的一大热门议题便是免疫治疗，其研究方向由以往的单药治疗模式逐渐向多种药物联用或联合放化疗转变。笔者将对ASCOGU报道的免疫治疗方面内容进行综述。

膀胱癌放疗联合免疫治疗的新策略

放疗一方面可以导致肿瘤细胞免疫源性死亡，同时还可通过Abscopal效应引起其他肿瘤位点的治疗反应。但是放疗引起的免疫反应很少会形成长期免疫记忆，同时会引起PD-1/PD-L1的表达升高及Treg细胞的浸润影响治疗效果（图1）。如果在放疗的同时联合免疫治疗，将有利于改善治疗反应，同时增强免疫治疗效果。本次会议上来自美国芝加哥loyola大学的Solanki教授汇报了在接受放疗的膀胱癌患者中进行免疫治疗的策略。

图1放疗导致的免疫源性细胞死亡机制

Solanki教授认为，放疗与免疫治疗联合可以增强原发灶放疗的效果、增加系统性免疫应答及免疫记忆的产生。在动物实验中，放疗与PD-L1抑制剂的联用已证实可以延长小鼠的生存期（图2）。从临床应用来看，年发表在《新英格兰医学杂志》（NEnglJMed）的PACIFIC试验证实了在非小细胞肺癌中放疗与durvalumab联用较单纯放疗可将无进展生存（PFS）率提高近20%，而KEYNOTE研究的Ⅰ期结果也表明pembrolizumab可以提高实体肿瘤放疗的总生存（OS）与PFS。考虑到膀胱癌与非小细胞肺癌均存在高体细胞突变的负荷，因此以上研究结果可以给我们带来一定的启示。

图2放疗loan和PD-L1抑制剂可以引起免疫记忆

至于免疫治疗和放疗的应用先后顺序，之前的动物实验和临床验证结果显示，CTLA-4抗体最好是在放疗前使用，而PD-1/PD-L1抑制剂最好是在放疗之后使用。放疗剂量倾向于采用大分割照射，这样可以更好地诱发免疫反应。

目前，膀胱癌免疫治疗与放疗联用的临床试验大多数还处于Ⅱ期，免疫治疗带来的不良事件也需要引起医生的重视。

CRPC免疫治疗新策略

年一项关于CTLA-4抗体联合放疗治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的临床研究虽然没有获得阳性结果（P＝0.），但其中一些采用CTLA-4抗体的患者肿瘤出现了显著的退化（图3）。

图3CTLA-4抗体对部分CRPC患者具有显著治疗效果

为了明确为什么只有一部分患者对CTLA-4抗体治疗有反应，Sharma等进行了一项临床试验意在比较前列腺癌患者CTLA-4抗体伊匹单抗（ipilimumab）治疗前后腺体内免疫微环境的变化。20例高危局限性前列腺癌患者通过穿刺明确前列腺癌诊断后立即给予亮丙瑞林治疗，在第一周和第四周时分别给予伊匹单抗治疗，然后在第八周时进行前列腺癌根治手术取得前列腺组织标本。通过比较治疗前和治疗后组织标本病理发现，CTLA-4抗体治疗可以促进肿瘤组织中肿瘤细胞的浸润，其中CD4﹢T细胞和CD8﹢T细胞均显著增加。但是免疫细胞的浸润并不足以产生抗肿瘤作用。进一步研究表明，CTLA-4抗体治疗可以引起其他免疫抑制因素的增强，比如肿瘤PD-1表达量的增加，PD-L1﹢/VISTA﹢T细胞和CD68﹢巨噬细胞的活化（图4）。因此，由于多种免疫检查点的存在，单独抑制一种免疫检查点后其他抑制通路的活化可能会中和其抗肿瘤作用，因此两种以上免疫检查点抑制剂联用有望取得更好的肿瘤抑制作用。目前多个免疫检查点抑制剂联用的临床试验正在进行，有望给我们提供新的有效治疗方案。

图4免疫治疗后前列腺肿瘤微环境中免疫抑制因素的变化

除了免疫抑制剂双药联用外，越来越多的证据表明抗PD-1/PD-L1药物和其他类型的药物联用也有望取得更好的疗效。近期Dr.Jung-MinLee开展的一项旨在观察olaparib和durvalumab联用治疗恩杂鲁胺/阿比特龙失效患者效果的Ⅱ期临床试验，主要终点为PFS，次要终点为安全性和治疗反应率。初步结果显示，75%经过双药治疗的患者前列腺特异性抗原（PSA）均显著下降，其中BRCA2突变患者下降可高达99%。所有患者无影像学进展中位生存期为16.1个月（4.5~16.1个月），其中无BRCA突变的患者为4.8个月，而存在突变的患者则长达16.1个月。通过与之前的TOPARP-A研究结果相比较，发现双药联用的效果要显著优于olaparib单药治疗。因此双药联用的疗效优于任何一种单药治疗，有望成为CRPC新的治疗模式。

肾癌免疫治疗的发展方向

年一项比较nivolumab和依维莫司在晚期肾癌二线治疗中作用的Ⅲ期临床研究揭开了晚期肾癌免疫治疗的新篇章（图5）。该项研究结果显示，nivolumab相较依维莫司具有显著的生存优势（中位生存期19.6个月对25.0个月，P＝0.）、更好的生活质量和更长的显效期。这一研究奠定了免疫检查点抑制剂在晚期肾癌二线治疗中的绝对地位，也为免疫治疗的下一步发展提出了新的问题：在使用nivolumab的患者中只有25%表现出明显的好转，而35%的患者出现了疾病进展（PD），如何提高免疫治疗的治疗反应率？PD-L1并不是预测nivolumab治疗有效性的预测因子，能否找寻其他与疗效相关的生物学标志物？为解决这些疑问，肾癌免疫治疗专家Bernard教授为我们介绍了目前肾癌免疫治疗最新的一些进展。

图5开启新时代的肾癌免疫治疗临床试验

首先，如何提高免疫治疗的疗效？提高免疫治疗敏感性目前最常用的方法是联合其他药物治疗，比如其他免疫检查点抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（图6）。Bernard教授最近主持了一项比较nivolumab＋ipilimumab（双药治疗）和舒尼替尼对于未经治疗转移性肾细胞癌（mRCC）治疗作用的临床研究，结果发现双药治疗可以显著提高治疗的有效率，其中完全缓解（CR）率为9%，部分缓解（PR）率为32%，均显著高于舒尼替尼组；进一步亚组分析发现，双药治疗组中PD-L1表达阳性的患者具有更高的客观有效率（ORR）。结合之前的双药联合Ⅰ期临床试验结果，双药治疗对之前用过其他治疗的患者具有更高的ORR。因此nivolumab和ipilimumab联用有望在年成为中高危晚期肾癌治疗的“金标准”。Nivolumab单药治疗一般不提倡，除非接下来的一项nivolumab和ipilimumab序贯治疗Ⅱ期临床研究有新的阳性结果。另一种可行的双药联用模式是PD-1/PD-L1抑制剂联合TKI药物。目前有多项相关临床试验正在进行，初期结果显示PD-1/PD-L1抑制剂＋TKI对于晚期肾癌具有显著的治疗效果。

图6免疫治疗新的治疗模式——联合用药

其次是寻找新的药物疗效相关生物学标志物。除PD-L1外，ccrcc分型也有望成为免疫治疗效果判断的标志物。Ccrcc分型的依据是肿瘤组织基因组的改变。Ccrcc可以用于预测TKI对于晚期肾癌的治疗效果，其中ccrcc2和ccrcc3型患者接受TKI治疗后具有较大的生存优势（图7）。目前已有相关临床试验来研究ccrcc分型系统对于免疫治疗预后的预测效果，结果值得期待。

图7基于ccrcc分型的TKI治疗效果

最后，DrBernard还简要回顾了关于肠道菌群和食物对于免疫治疗效果影响的基础研究进展，免疫治疗失效后其他可行的治疗方式以及新的免疫治疗靶点。其中非常有趣的一点是，抗生素治疗可以通过影响肠道菌群导致免疫治疗疗效下降。因此，免疫治疗期间尽量不要使用抗生素。

作者

杨荣郭宏骞（南京大医院）

编辑

豆豆（中国医学论坛报）

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