免疫检查点抑制剂群侠传四免疫检查点抑

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前情回顾：免疫检查点抑制剂在肺癌领域中的发展最为快速且全面。目前，4种PD-1/PD-L1抑制剂以及与化疗的联合使用，已覆盖肺癌治疗的各个阶段以及各种分型。

在免疫检查点抑制剂在继黑色素瘤、肺癌之后率先开辟的又一适应症为肾细胞癌，随后是尿路上皮癌，都属于泌尿系统肿瘤。

尿系统肿瘤可以发生于泌尿系统任意部位，包括肾、肾盂、输尿管、膀胱、尿道等。其中肾盂以下为有管道的脏器，腔内均覆盖尿路上皮，所接触的内环境都是尿，致癌物质常通过尿液使尿路上皮发生肿瘤，所以肾盂、输尿管、膀胱、尿道的尿路上皮肿瘤均有其共性，并可能多器官发病。由于尿液在膀胱内停留时间最长，所以引起的膀胱癌也最为常见。

最先登上泌尿系统肿瘤战场的免疫类检查点抑制剂是Opdivo，于年11月23日经FDA批准用于治疗已接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌。

Opdivo在肾细胞癌的治疗中一枝独秀，是目前唯一一个获得FDA批准单药治疗肾细胞癌的免疫检查点抑制剂。其在临床试验中的表现颇为不俗，相比于传统的化疗不仅缓解率翻了超过5倍，并延长了5.4个月的总生存期。

Opdivo在获批二线治疗肾细胞癌的适应症后并未满足于此，在诸多尝试后发现，Opdivo与Yervoy联用后具有一线治疗中/低风险的晚期肾细胞癌的实力，并于年4月16日获得了FDA批准。

试验结果显示，相比于化疗法（舒尼替尼）26.5%的客观缓解率，O药与Y药联用的客观缓解率大大提高，为41.6%。此外，化疗法的中位总生存期为25.9个月，而两药联用的效果太好，使得中位总生存期无法估计。

事实上，根据免疫检查点抑制剂的作用机制来说，对于肾细胞癌这类癌细胞中突变少、很少产生“新抗原”的癌种应该疗效甚微，但确实有一部分的患者能够从中获得持久的临床益处。

研究人员们对于这一事实感到了好奇。为了寻找肾细胞癌中影响免疫治疗反应或抵抗性的其他特征，这些研究人员利用全外显子组测序技术分析了在一项临床试验中接受O药治疗的35名肾透明细胞癌患者的肿瘤样品以及另一组63名接受类似药物治疗的转移性肾透明细胞癌患者的样品。

研究人员发现受益于这种免疫治疗药物且具有更长的无进展生存期的患者（约占41%）是那些缺乏功能性PRBM1基因的患者。PBRM1基因功能丧失导致癌细胞参与免疫系统激活的基因通路IL6/JAK-STAT3被上调，从而能够对这类免疫检查点抑制剂产生响应。

或许，未来的肿瘤精准医疗实践中，这类免疫治疗响应机制相关的研究成果能够应用于临床中的药物预后，为更多患者在选择免疫类药物时有更多的参考指标。

几乎所有已上市的PD-1/PD-L1抑制剂都获得了FDA批准，可用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（除了在今年9月28日刚上市的第三个PD-1抑制剂Libtayo以外）。适应症的扩展要求为这些患者在含铂化疗期间或之后有疾病进展或在使用含铂化疗的新辅助治疗或辅助治疗的12个月内有疾病进展。让我们来看看这些药物的疗效之间有哪些异同吧。

注：ICs：PD-L1染色的肿瘤浸润性免疫细胞；CPS：肿瘤和免疫细胞中PD-L1染色的组合阳性评分。

从数据上来看，这类药物的客观缓解率都很接近，在15%~20%左右。而在对患者PD-L1的表达或肿瘤浸润免疫细胞的量进行分级再分析后发现，PD-L1表达高或肿瘤中免疫细胞浸润面积大的患者对这类药物的反应率较高。

值得注意的是，所有药物的严重不良反应发生率均在40%以上，需要在医生的监控及指导下谨慎用药。

这类药物中唯一区别较大的地方就是，Keytruda可以用于一线治疗尿路上皮癌，而其他药物均只获得了二线用药的资格。

免疫检查点抑制剂在泌尿系统肿瘤中获批的适应症及临床试验数据就为大家介绍到这里，下一期，我们将为大家介绍他们在皮肤癌中的应用。

往期回顾：

Yervoy诞生，免疫检查点抑制剂初现峥嵘！

双雄现世，Opdivo独领风骚！

免疫检查点抑制剂的肺癌战场！

下期预告：

免疫检查点抑制剂的皮肤癌战场！

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