世界肾脏日施国海教授ASC

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[导言]

世界肾脏日（WorldKidneyDay）是由国际肾脏病学会和国际肾脏基金联盟联合提议设立的，定为每年3月份的第二个星期四。

年3月11日

是第16个世界肾脏日

今年的主题是：

与肾病相伴，过健康人生

LivingWellwithKidneyDisease

值此之际，小编与你共同学习“肾癌精准治疗”的临床进展。早期对肾癌患者复发转移的可能性进行有效评估，可以有针对性得加强监测或提前干预，进而有望改善预后。而临床因素(尤其是肿瘤分期)仍然是包括RCC在内的大多数实体癌症患者存活率的主要预测指标，但由于其不同的分子和遗传异质性，它无法在RCC中提供准确的预测。因此，为判断肾癌预后寻找更加有针对性的新的生物标志物显得尤为重要。另外，肉瘤样癌今年被广泛讨论，对于肾癌来说，一旦发生肉瘤样改变，肿瘤侵袭性就会显著提高，导致患者的预后较差。

医院施国海教授为我们分享了，ASCO-GU大会当中，肾癌分子标记物及热点的肉瘤样癌的新进展。

RCC预后标志物研究新进展01IMmotion和Javelin.Renal研究：抗血管生成基因及免疫标记物

IMmotion和Javelin.Renal研究在肾癌免疫治疗领域取得了重要进展。但这两项研究的基因数据得出的抗血管生成基因及免疫标记需要进一步的验证，对经CLIA认证的ccRCC患者标本进行完整的转录测序，并进行组织和血的外周系列检测。

研究得到了有趣的发现，肿瘤血管生成更容易出现在年老、女性患者中，这些患者更容易出现胃肠道转移，且血管生成相关基因比例比较高，显著高于原发灶（75%vs.23.8%，p=0.）。

02回顾性分析：不同DDR状态与治疗获益及VEGF-TKI治疗的相关性

这一回顾性分析收集RCC患者的基因组数据和治疗结果，将局部晚期未转移的肾细胞癌患者分为DDR基因突变组（mutDDR）和野生型（WT）DDR基因（WTDDR）。

研究发现对于接受TKI治疗的患者，DDR突变组PFS更好（Log-Rank检验p=0.），但是OS没有明显差异（Log-Rank检验p=0.39）；DDR通路的基因功能异常可能会影响晚期RCC中TKI治疗的结果，DDR通路的基因突变可能是肾癌VEGF-TKI治疗的潜在生物标记物。

DDR突变型接受TKI治疗的PFS和OS

03PROTECT研究：高危局限性RCC转录组数据分析

肾细胞癌（RCC）肿瘤微环境的转录组学分析（TME）已经揭示了基因特征预测转移性治疗的疗效。血管生成基因的高表达与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的疗效相关。所以，寻找局限性肾癌患者TME中的预后基因表达或可有新发现。

一项研究将人群分为血管生成因子高表达组和免疫抑制组，数据采集自例安慰剂组患者保护试验。通过基因分析，对比术后复发人群和未复发人群发现，复发人群中腺苷升高，表明腺苷的免疫抑制作用可能与复发相关。按照腺苷和血管生成特征把肿瘤分为四类（血管生成高vs.血管生成低，腺苷高vs.腺苷低），发现腺苷表达高、血管生成因子表达也高的预后较差，血管生成高表达和腺苷低表达特征的DFS和OS最好。

腺苷和血管生成表达特征与DFS和OS

通过预后分析局限性肾癌血管生成因子的表达及腺苷的生成情况可能对患者的预后有一定的提示作用。多变量分析表明，这些基因特征增强了传统的临床病理风险分层预测肾切除术后DFS的变量，可以指导未来生物标志物驱动的辅助治疗试验。

04BIONIKK研究：TKI单药vs.免疫单药vs.免疫联合

BIONIKK是一项法国多中心研究，共招募例患者，例进入随机入组，例进行疗效评估，主要终点为总缓解率（ORR）。

研究把透明细胞癌分为四组（ccRR1、ccRR2、ccRR3、ccRR4），在ccRR2（血管生成因子高表达组），一线接受TKI单药治疗的ORR更高（53.8%）、PFS趋势更好。这一结果提示对术前分层可能对于靶向治疗药物具有指导意义。

血管生成基因高表达组TKI单药vs.Nivo+IPI的ORR

05基因表达谱(GEP)鉴别III期ccRCC术后复发的预测代谢基因特征20-40%的局限性肾癌患者在手术切除后会出现复发，辅助治疗并不能降低高危肾癌复发率，多项药物在局限性透明细胞RCC高危患者中的作用也处于评估阶段。在这样的大环境下迫切需要寻求新的生物标志物，以帮助治疗决策和危险分层。Firehose队列研究入选TCGAKIRC中III期ccRCC患者的深入转录组，选取24个月未复发患者（n=22）和24个月内复发患者（n=20）进行对比。通过筛选，发现11个OxPhos基因亚群在III期ccRCC中表达显著增加。研究发现，线粒体呼吸链复合物的11个特征基因可以预测III期ccRR患者的预后。OxPhos整体重编程协调共表达的缺失可能提示III期RCC患者有复发风险。06中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）的变化预测肾细胞癌患者治疗失败

基线NLR升高现已被确认与RCC不良预后有关，但目前实际作用有限。一项研究应用IROC队列分析将NLR失败定义为NLR值与基线NLR相比增加3倍或3倍数以上，研究发现多中心RCC患者队列中，在治疗2个月时NLR与基线相比增加3倍或以上则可以预测即将治疗失败，2个月NLR失败显著增加了1年内的死亡风险（HR6.82，95%CI[3.16-14.70]，p0.）。

2个月NLR失败患者的OS分析

07系统性炎症生物标志物在mRCC主动检测中的预后分析

一部分转移性肾细胞癌（mRCC）患者是无痛症状，考虑到系统性抗癌治疗（SACT）的时机和疗效不佳问题，有些患者可能受益于初始的主动监测（AS），但选择合适主动监测（AS）的mRCC患者，仍具挑战性。系统性炎症生物标志物可以预测mRCC患者的生存，在mRCC主动监测（AS）过程中，尝试这些生物标记物来寻找启动SACT的时机（tSACT）。

一项研究入组例mRCC患者，在接受任何系统治疗前进行AS，对血红蛋白、白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板、C-反应蛋白（CRP）、白蛋白等关键的炎症生物标志物进行诊断检测，首要研究终点为tSACT。

研究发现CRP和白蛋白可以预测SCAT时间，其中CRP10的tSACT为9.1月，CRP≤10的tSACT为20.9月。

对mRCC患者进行单因素及多因素分析

08C-反应蛋白（CRP）可独立预测RCC手术治疗后的复发和生存

CRP对于局限性肾癌也有着非常重要的作用，它与肿瘤大小、分级、组织坏死度等有一定的关系。一项多中心回顾性研究纳入例患者，比较术前和术后CRP水平。主要研究终点为RFS，次要研究终点为OS。

研究发现，术后CRP上升患者的5年RFS率显著低于术后CRP下降的患者；术后CRP上升是患者的RFS及OS的独立预后因素。

术后CRP上升患者的5年RFS率显著低于术后CRP下降的患者

09基于血浆ctDNA或基于肿瘤组织的基因检测对mRCC患者时间异质性的影响

肿瘤时间和空间异质性一直被确定为导致循环肿瘤DNA片段（ctDNA）和基于组织的检测结果不一致，在mRCC患者中检测这一点的数据有限。

一项研究通过ctDNA对mRCC患者进行基因检测，用分子检测探索时间异质性对血液和肿瘤组织的影响。

研究显示，3个月以内两种检测方法变异的一致性为51%，6个月两种检测方法变异的一致性减少到21%。在不同的时间点和队列中肿瘤组织监测到基因变异，ctDNA可以检测到，即ctDNA可以用于mRCC患者的肿瘤进展检测。

不同时间点和队列中ctDNA组检测到的组织突变百分比

肉瘤样RCC研究进展01肉瘤样（srcRCC）与透明细胞肾癌（ccRCC）的全基因组对比研究

一项研究采用基于杂交捕获的CGP方法评估各类基因突变（GA），从FFPE组织样本中分别对例srcRCC和例ccRCC进行测序。主要探索CGP是否能够为srcRCC患者提供靶向和免疫治疗（IO）个体化治疗和进入临床试验的机会。

研究发现，ccRCC与抑癌基因缺失相关性更高，如VHL、PBRM1、TSC2和SETD2丢失的频率更高（均p0.0）；srcRCC与细胞增殖相关，TP53、CDKN2A/B、MDM2和TERT等细胞周期调控基因失活的频率更高（均p0.0）；srcRCC中的TMB、CD扩增和PD-L1染色明显增加，可能为srcRCC患者提供IO免疫治疗的机会。

02CheckMate9ER：纳武利尤单抗联合卡博替尼对比舒尼替尼随访更新

CheckMate9ER纳入未接受过治疗的晚期或转移性肾癌患者（N=），分为纳武利尤单抗联合卡博替尼组（N=）和舒尼替尼组（N=）。主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS、ORR、安全性。

研究显示，纳武利尤单抗联合卡博替尼疗效优于舒尼替尼（肉瘤样变ORR：55.9%vs.22.0%；肉瘤样变mPFS：10.3月vs.4.2月）。

两组患者的ORR、mPFS

总结与展望

施国海教授在ASCO-GU大会上分享了几项探索肾癌基因组学、血液学标志物与预后相关性的研究。目前，分子生物学技术的进展使得更多具有潜在预测价值的生物标记物浮出水面，其中不乏经组织、血液或尿液检测相关生物标记物用于预测RCC预后。未来可以在寻找预测各种治疗方案疗效和不同患者对治疗方案治疗反应的潜在生物标志物的方向做更多深入的探索研究，以期助力指导临床决策，实现针对该类患者的个体化和精准治疗。

专家简介

施国海教授

医院

泌尿外科副教授，医学博士

医院泌尿外科主任医师

美国泌尿外科学会（AUA）国际会员

中国抗癌协会会员

上海泌尿外科外科微创学组成员

浦东科技发展基金评委

上海住院医师规范化培训主考教师

《Chemistrymedicalresearch》《JournalofCancerandClinicalOncology》杂志撰稿人

年毕业于上海交通大学医学院，获医学博士学位。擅长于泌尿系肿瘤的诊断、手术治疗、微创治疗、晚期肿瘤全身系统治疗。个人年主刀泌尿系统肿瘤手术超过台，其中肾癌余例，参加泌尿系统肿瘤多学科讨论50余次。以第一作者发表学术论文15篇，其中SCI论文4篇,中文论文11篇。在年美国泌尿外科年会、中国肿瘤学术大会、上海泌尿外科年会等国内外会议发言，被美国泌尿外科协会AUA年会接受壁报交流。参与编写《泌尿、男生殖系肿瘤临床进展》、《中国肿瘤临床年鉴》等著作。

责任编辑丨红花

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