肿瘤遗传的那些事儿

一例病例坚定了我做肿瘤遗传咨询的信念肿瘤一线临床工作30余年的经历让我越来越觉得遗传是导致肿瘤发病的重要因素，如大家熟知的遗传性非息肉病性结直肠癌（即Lynch综合征）、家族性腺瘤性息肉病（FAP）等。近期我收治了一个FAP的家族，通过遗传方面的切入使得该家系中的年轻成员得到了及早的诊断和治疗。三年前，一位50余岁的中年女性风尘仆仆地从外地赶来看我的门诊，其肠镜发现了乙状结肠癌变伴有结肠多发息肉，随后的手术病理亦证实了这个诊断。这让我想到了该患者会不会是家族性腺瘤性息肉病的可能，详细的家族史问诊预示着这是一个不幸的家族，似乎上帝在冥冥之中对这个家族下了坦塔罗斯般的诅咒。患者的外祖母、大姨妈、二姨妈均因结肠癌离世，外祖父因胃癌去世，舅舅因肺癌离世，此外，患者的表姐亦患有结肠癌，目前仍健在。随后，我对患者进行了遗传基因测序，结果发现胚系APC基因15号外显子杂合型缺失变异，这印证了我当初的推断，因为APC基因胚系突变正是导致FAP发病的罪魁祸首。患者有一对20余岁的子女，为了确定他们是否携带胚系遗传基因，同样的测序也在这对年轻人身上进行了，结果发现这对子女均携带和母亲相同的APC胚系突变基因，除此之外，患者的儿子还携带BRCA1基因的胚系突变。之后，在我的建议下，患者的两个孩子在没有症状的情况下肠镜检查均发现了全结肠多发息肉，后均做了次全结肠切除术，目前都处于无瘤生存状态。或许，如果这两个孩子没有及早地进行肠镜检查，病情可能会因为无症状而延误。这个病例的成功让我坚定了做肿瘤遗传咨询的信念。为什么要进行肿瘤遗传咨询近十年来我国恶性肿瘤的发病率和死亡率均呈持续上升态势。肿瘤的发生是一个多因素、多阶段、累计渐进的过程，其核心事件就是癌基因和抑癌基因的突变。基因突变的发生有两种情况，一种存在于生殖细胞，即种系突变，是遗传自父母祖辈，而另一种是发生于成体细胞，称为体细胞突变。根据突变发生细胞的不同，从遗传学角度来讲，可将肿瘤划分为遗传性肿瘤、有遗传倾向的肿瘤（肿瘤遗传易感性）以及散发性肿瘤。打个比方，我们可以把肿瘤想像成是人体内有着两把锁的潘多拉魔盒，而基因突变是打开魔盒的钥匙。在遗传性病例中，肿瘤相关基因的突变发生于生殖细胞，个体每一个细胞均带有突变，有的人盒子已经打开，很早就会显示出致癌效应，即遗传性肿瘤；有的则是开了一把锁，需要在此基础上发生第二次突变，即体细胞突变来打开另一把锁，就可从良性细胞变成恶性细胞，即肿瘤遗传易感性，这类人群在一生中罹患肿瘤的风险远远高于普通人群。目前比较肯定的遗传性肿瘤有遗传性乳腺癌、遗传性卵巢癌、遗传性结直肠癌、遗传性子宫内膜癌等。而散发性即非遗传型的肿瘤则是两次突变都是体细胞突变，而且必须在同一个体细胞中两次发生独立突变，才能打开魔盒，发生肿瘤。这种机会比较少，需要经过漫长过程的积累，这类患者的突变不是遗传自祖辈，但有较小的机率会传给后辈，造成其遗传易感性增高。目前大部分高风险遗传的、家族性癌综合征已经有确定癌基因的突变，通过基因检测和遗传咨询，能为有肿瘤患者的家庭及早评估各家庭成员的患癌风险，进而采取适当的预防措施，降低癌症的发病率和死亡率。例如，美国著名影星安吉丽娜朱莉，就是因为通过基因检测确定携带了BRCA1基因的突变，并且有明显的家族史，根据推算其到70岁时患乳腺癌和卵巢癌的几率分别为87%和50%，从而进行了预防性乳腺切除术，这可以使其患乳腺癌的风险降到10%以下。当然这是比较极端的做法，风险高并不意味着一定会转化成癌，但我们应当以此为鉴，建议高危个体与肿瘤遗传咨询医生一起，制定科学的临床健康管理方案，通过定期检查、改变生活方式来预防癌症的发生，或做到肿瘤的早诊断、早预防、早治疗。哪些患者需要进行肿瘤遗传咨询临床上建议以下情况的患者需要进行肿瘤遗传1.年龄较轻就发生肿瘤，如绝经前的乳腺癌；2.多发肿瘤，如结直肠癌和子宫内膜癌；3.成对的器官两个都发生肿瘤或多灶性肿瘤，如双侧乳腺癌或多灶性肾癌；4.亲属中多个人发生相同的肿瘤，如母亲、女儿和姐妹均发生乳腺癌；5.一个家族中多代发生相同的肿瘤；6.罕见肿瘤，如视网膜母细胞瘤、肾上腺皮质肿瘤；7.通常不发生的肿瘤，如男性乳腺癌；8.罕见组织学类型的肿瘤，如甲状腺髓样癌；9.与出生缺陷相关的罕见肿瘤，如Wilms瘤和泌尿生殖系畸形；10.已知高风险地区或种族的人群。此外，对于那些做了肿瘤相关基因突变检测看不懂结果或亲属有肿瘤相关基因变异本人担心害怕的人群也应当进行肿瘤遗传咨询。本医院肿瘤内科王琳主任，版权归王琳主任所有，未经授权请勿转载。

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