前列腺癌放疗领域的热点议题

作者：医院放疗科杨昭志章真来源：医学论坛网

　　中高危患者高剂量放疗联合LTAD是否带来生存获益? 　　中高危前列腺癌患者采用常规剂量(68Gy~70.2Gy)的放疗联合雄激素阻断治疗(ADT)可以提高总生存(OS)，而剂量递增的临床研究也同样显示高剂量放疗(75.6Gy~79.2Gy)能够降低10%~20%生化复发和临床复发;然而，在高剂量放疗的背景下，中高危前列腺癌最佳的雄激素阻断治疗时间仍然是有争议的，短期雄激素阻断治疗(STAD)时间通常为4~6个月，长期(LTAD)为2~3年。

　　研究介绍 　　西班牙一项多中心Ⅲ期随机对照研究(DART01/05)，旨在评估LTAD(2年)和STAD治疗(4个月)联合高剂量放疗(≥76Gy)的疗效差异。入组患者，中危组为T1~T2期，格里森评分(GS)=7和(或)前列腺特异抗原(PSA)10ng/ml~20ng/ml;高危组为T3期和(或)GS=8~10和(或)PSA20ng/ml。治疗方案为1.4个月新辅助雄激素阻断治疗(Neo-CAD)+三维适形放疗(3DCRT)≥76Gy;2.4个月Neo-CAD+3DCRT≥76Gy+2年的戈舍瑞林治疗(AAD)。 　　最终入组例患者(例高危患者)，中位随访57个月。根据Phoenix生化复发的定义，STAD组23例患者复发，LTAD组7例复发，两组5年生化无病生存(bDFS)率分别为86.1%和95.4%(P=0.)，5年OS分别为88.8%和94%(P=0.)，差异均有统计学意义。 　　中高危患者分别进行了亚组分析，在例中危组患者中，STAD和LTAD在OS的差异无统计学意义。放疗后2级以上治疗相关毒性两组间无统计学差异。

　　结论 　　中高危局限期前列腺癌患者高剂量放疗联合LTAD的无生化复发生存(bRFS)明显优于STAD联合放疗组，高危组患者LTAD后的生存明显优于STAD组，这一发现与RT0G研究中亚组分析有相似的结果。而在中危组高剂量放疗联合LTAD是否带来生存获益需要进一步研究。放射治疗副作用低且可以接受，当然，这也需要长期随访来证实这一发现。

　　多西他赛在高危前列腺癌术后放疗后的辅助治疗是否能提高无进展生存? 　　前列腺癌根治术后具有不良预后因素的患者有较高的复发风险，且复发后前列腺癌特异性生存率下降。放疗在根治术后具有重要的地位，随机对照的研究(EORTC，ARO-96-02和SWOG)显示根治术后单纯放疗可以降低生化复发及局部区域复发，然而，根据SWOG研究资料，GS=8及术后PSA持续可检测的患者，放疗后3年内仍然有50%的复发。雄激素剥夺治疗(ADT)联合放疗提高了前列腺癌术后患者的无病生存(DFS)，甚至OS。

　　研究介绍 　　多西他赛在转移性激素抵抗性前列腺癌(HRPC)治疗中已被证明可延长患者OS。鉴于ADT及多西他赛在生存方面的优势，美国肿瘤放射治疗协作组织(RTOG)开展了临床Ⅱ期单臂研究(RTOG)，旨在评估放疗联合多西他赛加ADT治疗进一步提高前列腺癌术后高危复发组的无进展生存(FFP)。患者入组条件为前列腺癌术后任意T分期，PSA最低点(nadir)0.2ng/ml及GS≥7分或者PSAnadir≤0.2ng/ml但PSA≥8ng/ml且≥pT3;所有患者同时满足N0，M0。治疗方案为6个月ADT[促黄体生成激素释放激素(LHRH)拮抗剂+氟他胺或比卡鲁胺]，ADT治疗后8周开始全盆腔放疗(45Gy/25fx)序贯前列腺窝内加量至66.6Gy/37fx。放疗后1个月内开始接受6周期的多西他赛化疗(75mg/m2/周期，21天重复)。观察终点为FFP提高至70%(3年)，FFP定义为PSAnadir0.4ng/ml，3年内无临床复发和死亡。 　　76例患者满足了入组条件，中位随访47个月，患者中位年龄62岁，95%为T3期，80%GS≥8，51%术后PSA≤0.2ng/ml，58%切缘阳性。3年FFP为54例患者(71%)，21例生化复发，6例远处转移，1例局部复发，2例死亡(1例前列腺癌相关)。常见化疗副作用包括1~2级神经毒性和3~4级中性粒细胞减少，仅3例粒细胞缺乏性发热，后期毒性包括4例3级副作用和2例4级尿失禁。

　　结论 　　前列腺癌术后高危组患者放疗联合ADT及多西他赛化疗的临床Ⅱ期研究取得了预期3年70%的FFP，化疗副作用常见但可控，该研究为Ⅲ期临床研究提供了实践依据。

　　放疗是否为T1~4N+M0患者带来生存获益? 　　前列腺癌伴有盆腔淋巴结转移(临床分期T1~4N+M0)的患者目前没有确定的标准治疗，影响该类患者生存的预后及预测因素仍然缺乏详细的研究，同时，放疗是否影响生存在这类患者也不明确。

　　研究介绍 　　今年的ASTRO年会两组研究者分别分析了美国国家癌症数据库(NCDB)和美国监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库里的N1M0的前列腺癌患者资料，探索放疗是否带来生存获益。 　　鲁斯多芬(Rusthoven)等比较了SEER数据库里局部放疗(RT)和无局部治疗(NLT)两种模式下患者生存，并且分析了PSA、GS评分、T分期或者年龄的预后与预测价值。研究对象为-年诊断的前列腺癌患者(N1M0)，RT包括外照射±近距离治疗，接受前列腺癌根治术或单独近距离治疗的患者排除入组，最终例具有完整资料的患者纳入分析。患者中位年龄65岁，中位随访57个月，(71%)患者接受放疗，例患者未接受任何局部治疗。RT组和NLT组6.5年的OS和癌症特异性生存率(CSS)分别为67%对48%(P0.)，79%对59%(P0.)。多因素分析显示放疗明显提高了OS(HR=0.54，P0.)及CSS(HR=0.51，P0.)。 　　林(Lin)等分析了-年间NCDB数据库里前列腺癌N1M0且未接受根治手术的患者，总共例患者，32.7%的患者单用ADT治疗，50.3%的患者采用RT联合ADT治疗。其中，年龄≤65岁、具有私人保险、低并发症评分、高GS、低PSA和高临床分期的患者更可能接受放疗。结果显示，单纯ADT组与联合治疗组患者5年OS分别为71.2%和85.6%。在进行多参数配对后，两组各有例，发现RT联合ADT组降低了58%的死亡率(HR=0.42，P0.0)。

　　结论 　　基于以上两组数据分析，对于T1~4N1M0的患者，根治性放疗明显提高了前列腺癌患者的生存，因此，对于N1M0的患者应当考虑加入根治性放疗的联合治疗模式，当然，需要前瞻性研究来验证。

　　中危前列腺癌患者是否一定需要高剂量照射? 　　本次年会对所有中危组患者都采用高剂量放疗的问题提出了质疑，高剂量照射可提高bRFS和DFS，但是并未提高OS;而且，高剂量照射意味着放射相关的近期和后期并发症增加。 　　因此，研究者提出中危组内可分为预后良好组与预后不良组，预后良好组定义为≤2种中危因素，主要结构为GS4，穿刺50%组织阳性，PSA升高速度2ng/ml/年及年龄70岁或者有全身并发症的患者。预后良好组可考虑70Gy~72Gy常规剂量照射，预后不良组可考虑高剂量照射。

　　大分割放疗的应用前景 　　越来越多的证据表明前列腺癌具有低于正常晚反应组织的α/β值，前列腺癌比正常组织对分次剂量的变化更敏感，这使得大分割放疗潜在地可提高疗效。另外，大分割可缩短治疗时间，降低治疗费用，因此，前列腺大分割放疗具有一定应用前景。目前，大分割方案分次剂量变异较大，常见的中度大分割方案指2.5Gy/次~4.3Gy/次，总剂量50Gy~70Gy;采用立体定向放疗(SBRT)的超大分割方案从单次剂量6.7Gy/次~10Gy/次，总剂量从33.5Gy~50Gy。目前关于大分割的临床Ⅲ期研究RTOG和超大分割的Ⅱ期临床研究RTOG均全部完成入组。在长期随访的结果出来之前，大分割应当仅在临床研究的基础上进行。