肿瘤相关肾损害在临床上较为常见，由于本病临床和病理表现的多样性和复杂性，在临床上又极易被忽略。本文主要从肿瘤相关肾损害的流行病学、临床表现的多样性、早期识别的策略和方法、肾功能对预后的预测价值、中西医治疗的原则和进展等方面，介绍、分析肿瘤相关肾损害的相关问题。
肿瘤相关肾损害；早期辨识；中西医防治
肿瘤相关肾损害主要包括了继发于全身各个器官的恶性肿瘤所致的肾脏损害及肿瘤治疗过程中所带来的肾损害。肿瘤相关肾损害在肿瘤患者中的发生率较高，多种血液系统肿瘤或实体瘤可导致肾损害；肿瘤治疗过程中各种治疗方式均可造成不同程度肾脏损害。本病的临床表现多样，对患者预后有较大的影响。
一、发病情况与危害肿瘤与肾脏病间存在着密切关系，肿瘤相关肾损害在临床十分常见。年，Galloway首次报道了肾外肿瘤与肾病综合征的关系，年Lee等作了类似的报道，他们在例肾病综合征患者中发现有11例存在恶性肿瘤，占总数的10.9%。有研究观察了来自不同中心共例不同类型肿瘤患者，发现7.2%患者血清肌酐＞μmol/L，而在使用Cockcroft-Gault和简化MDRD公式评估肾功能后发现，肿瘤相关肾损害［即肌酐清除率＜90ml/(min·1.73m2)］患者比例分别高达57.4%和52.9%［1］。肿瘤可以通过多种途径损害肾脏，而肿瘤相关的肾脏并发症已成为影响肿瘤患者预后的重要因素之一。有研究发现，在例弥漫大B细胞淋巴瘤患者中，基线eGFR＜60ml／（min·1.73m2）的患者生存率较基线eGFR＞60ml／（min·1.73m2）患者明显降低；而eGFR＞90ml／（min·1.73m2）和eGFR60~89ml／（min·1.73m2）患者生存率无差异［2］。可见基线的肾功能情况对肿瘤患者预后和生存率有明显的影响。医院一项回顾性研究中，分析了例新诊断的肿瘤患者，发现32.4%患者的eGFR＜90ml/（min·1.73m2），3%患者血清肌酐水平异常。在中位随访时间40.5个月后，28.6%患者死亡。与eGFR≥60ml/（min·1.73m2）患者比较，eGFR＜60ml/（min·1.73m2）患者全因死亡率明显升高［3］。鉴于此，新诊断的肿瘤患者即使血清肌酐水平正常，为避免肿瘤治疗过程中化疗药或其他药物的肾脏毒性，均应评估肾脏情况。除eGFR外，蛋白尿也被认为是使肿瘤患者全因死亡率增加的危险因素，且与肿瘤的阶段和eGFR无关。因此，肿瘤相关肾损害早期综合手段的识别及诊治显得尤为重要。
二、引发肾损害的肿瘤分类1.血液系统肿瘤：血液系统肿瘤引发的肾损害较为常见，如多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、白血病、淋巴肉瘤、恶性组织细胞病等均可引起肾损害。其中，由多发性骨髓瘤引起的终末期肾脏病占肿瘤相关肾损害的58%［4］，是引起肾脏损害和进展至终末期肾脏病的重要病因之一。其次为霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤、白血病引发肾损害也不少见。2.实体瘤：多种实体肿瘤均可以引起肾损害，其中肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌等是引起肾脏损害的常见恶性肿瘤，而直肠、胰腺、头颈部、胆道、肝脏肿瘤等较少见。值得一提的是，我国肾癌的发病近年来持续增高，中国大陆最新癌症统计数据显示，肾癌新发和死亡病例分别位居恶性肿瘤发病率和死亡率的第15位和17位。肾脏本身肿瘤对肾功能的影响是不言而喻的。3.肿瘤治疗过程中引发的肾损害：在肿瘤放、化疗过程中引起的肾损害不容忽视。如顺铂是当前临床上有效和常用的抗肿瘤药物之一，但应用顺铂易于引发急性肾损伤，其发生率可高达4%~23%左右，顺铂发生肾毒性与剂量相关［5-6］。其次，在肿瘤诊断过程中，造影剂尤其是碘造影剂所致肾损害亦不容忽视。
三、发病机制1.肿瘤细胞直接浸润和影响：肿瘤细胞直接浸润肾实质或通过血行、淋巴途径转移至肾脏实质或肾盂、输尿管；通过肾血管癌栓的形成以及腹腔盆腔转移病灶压迫肾血管引起肾缺血性损害；盆腔肿瘤或泌尿系肿瘤可能压迫输尿管，导致梗阻性肾损害［7］。2.代谢异常、电解质紊乱：①高钙血症：10%~20%的恶性肿瘤可伴高钙血症，以乳腺癌为甚。持续的血钙升高引起尿钙增加，钙在肾小管上皮细胞以及肾小管基底膜周围沉积，引起炎症细胞浸润，肾小管坏死及肾间质纤维化。②高尿酸血症：大量肿瘤细胞坏死引起核酸释放增加，血尿酸生成增加，形成尿酸盐结晶，可沉积在肾小管或肾实质，引起梗阻，或对肾组织的直接毒性，导致肾损害。尿酸也可通过激活免疫反应而致肾损伤。常见于多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病以及化疗等引起的肿瘤溶解综合征。③低钾血症：下丘脑-垂体微腺瘤、肾上腺皮质腺瘤、异源促肾上腺皮质激素综合征可伴促肾上腺皮质激素、肾素、醛固酮分泌增多，尿排钾增多，可致低钾血症。持续性低钾血症可致肾小管上皮细胞空泡变性和肾间质损害。④低钠血症：某些肿瘤，如肺癌、胰腺癌、胸腺瘤、前列腺癌等，可合成和分泌异源性及类抗利尿激素多肽，或某些化疗药也可刺激中枢抗利尿激素的分泌，从而引起水潴留及低钠血症，一般补钠难以纠正［8］。低钾或低钠血症等电解质紊乱会加重肾脏代谢负担，干扰肾小管的浓缩或稀释功能，继发肾脏损害。3.肿瘤释放抗原物质：肿瘤释放的抗原物质激活、产生相应抗体，导致免疫复合物沉积，发生免疫复合物性肾炎，如：白血病、霍奇金淋巴瘤、某些实体肿瘤等，均可释放可溶性抗原，引发肿瘤相关性肾小球肾炎、肾病综合征等。最常见的病理类型是膜性肾病。4.继发性淀粉样变：某些肿瘤（多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤等）可产生免疫淀粉样蛋白，致继发性肾淀粉样变。5.药物或其它治疗过程的损伤：某些化疗药物(如顺铂等)直接损伤肾小管、肾血管内皮，或促进氧化应激、炎症反应等，可引发急性肾损伤，其损伤与剂量相关，或可以造成不可逆的损伤。某些后腹膜淋巴瘤、盆腔肿瘤予肾区照射治疗后可致放射性肾炎，进一步出现肾功能的损害；肿瘤治疗过程中也可发生肾前性肾损害；肿瘤治疗过程中造影剂使用的不当亦会引起肾功能损害［6,9］。
四、临床表现、病理类型肿瘤相关肾损害的临床表现多样，可以表现不同程度的蛋白尿或肾病综合征、急性肾损伤、慢性肾衰竭、肾炎综合征、不同程度的血尿等，肾损害临床表现的特点与不同的发病机制有关。同时，患者还存在着原发病肿瘤的各种症状，与肾脏疾病的表现相叠加，或相互影响。因此其临床表现更为复杂。肾脏疾病的病理类型与肿瘤的类别目前尚难以找到比较明确的对应关系。1.肿瘤与肾损害被发现的顺序不一：大部分患者肾损害与肿瘤同时被发现，两者在12个月之内相继发现者占40%~50%。也有少部分患者肾损害在肿瘤确诊之前数年就出现，从肾损害到肿瘤被发现，最长的时间间隔可达10年，部分患者肾损害在肿瘤确诊之后出现［10］。2.实体肿瘤肾损害：多数患者呈现大量蛋白尿和（或）肾病综合征，可有镜下血尿和轻度的肾功能减退，严重肾衰者少见［11］。膜性肾病是实体肿瘤肾损害最常见的病理类型，尤其以肺癌和胃肠道肿瘤常见［12］。因实体肿瘤继发的膜性肾病，以50岁以上男性多见，临床多表现为肾病综合征。部分实体肿瘤继发肾损害的病理类型可以为IgA肾病、微小病变肾病及新月体肾炎等。同一类型的肿瘤引发的肾损害，其病理类型可以是不同的，并没有明确的对应关系。其共同特点是肾脏病的症状随肿瘤的有效治疗而缓解，随着肿瘤的复发而加重。3.血液系统肿瘤相关肾损害：①淋巴瘤肾损害：肾脏损害轻重不一，多数患者表现为大量蛋白尿和急性肾损伤，部分患者可出现血尿、高血压等。若淋巴瘤发生肾脏浸润则表现为肾区肿物、高血压、氮质血症和肉眼血尿，少数病例由于肾外淋巴瘤浸润或巨大肾脏肿物压迫肾盂、输尿管可造成输尿管扩张及肾盂积水等表现。霍奇金淋巴瘤最常见的病理类型为肾小球微小病变（42%），其次为肾淀粉样变性（37%），亦可出现局灶节段性肾小球硬化症、膜性肾病、膜增生性肾炎以及新月体形肾炎［12］。而非霍奇金淋巴瘤最常见的病理类型为膜增生性肾炎（25%），其次为肾小球微小病变［12-13］，可见新月体形成，部分患者肾小球病变轻微，但肾小管间质病变重［14］。②白血病肾损害：白血病细胞可直接浸润肾脏，但多数患者无症状，部分患者可出现镜下血尿、白细胞等尿检异常。由于肿瘤细胞破坏所引起的尿酸结晶增多，引起梗阻性肾病较常见，为白血病肾损害主要表现。也有少数患者以肾脏病为首发表现而就诊，这类患者多表现为肾病综合征。白血病肾损害常见病理类型为：膜增生性肾炎，其次为膜性肾病，也可表现微小病变肾病、局灶节段肾小球硬化症、ANCA相关性新月体肾炎［7］。
五、诊断与早期辨识1.诊断：诊断肿瘤相关肾损害，首先要明确肿瘤的诊断，并能在血液和肾小球检出同一种肿瘤的相关抗原。但目前做到这些尚比较困难，因此，在临床上认识本病，只要能发现两者同时存在的依据，并除外其他原因引起的肾脏病，就应考虑到本病。肿瘤相关肾损害具备的共同特点为，手术彻底切除肿瘤或化疗肿瘤完全缓解后，肾脏病的临床与病理表现亦获缓解，而肿瘤复发后肾脏病再次出现或加重。2.早期辨识:对于肿瘤患者，应尽早发现肿瘤相关肾损害，尽早发现肾功能、蛋白尿等异常，并对相关指标进行动态观察。若肿瘤得到有效治疗而蛋白尿得不到改善时，应考虑进行肾穿刺活检。要重视肾功能在肿瘤患者中的预测价值，有研究发现，BUN作为评估基线肾损伤程度的指标，与晚期非小细胞肺癌患者生存率密切相关，亦与胰腺癌患者手术后早期病死率有关［15-16］。因此，对于新诊断的肿瘤患者无论既往是否有肾脏疾病，及早对肾功能和蛋白尿等指标进行监测是非常必要的。以肾脏疾病为首发症状的患者，应注意以下问题：①老年男性的原发性肾病综合征，尤其是膜性肾病者，应进行相关检查，筛查抗血清磷脂酶A2受体（phospholipaseA2receptor，PLA2R）抗体，排查是否存在肿瘤的可能。②经常规治疗后蛋白尿始终不能缓解的患者，尤其是存在贫血或低蛋白血症且难以纠正者，在随访过程中应仔细检查有无恶性肿瘤存在。在肿瘤被发现前，仅少数人有相关临床症状，多数患者并无临床表现，仅在临床筛查中发现肿瘤。因此，对于老年患者，应全方位排查，包括血液系统肿瘤和实体肿瘤。抗PLA2R抗体是特发性膜性肾病（(idiopathicmembranousnephropathy,IMN）的特异性抗体［17］。多数恶性肿瘤相关性膜性肾病患者PLA2R抗体阴性。以往当膜性肾病患者的PLA2R抗体阴性时，则考虑存在与肿瘤的相关性。但近年发现在少数肿瘤相关性膜性肾病患者中该抗体亦有一定的检出率。肿瘤相关膜性肾病组织病理特点与IMN并无明显差异，但肾小球IgG亚型的沉积以IgG1为主，不同于IMN肾小球以IgG4沉积为主［18］。
六、中西医防治策略1.中医治疗：中医药治疗肿瘤相关性肾损害的临床和基础研究较少。刘亚东等［19］在抗肿瘤药物所致的急性肾功能损害临床观察中，发现大黄甘草汤能降低改善肿瘤患者化疗过程中化疗药物所引起的血清肌酐和尿素氮升高。亦有学者曾开展了相关基础研究，刘研新等［20］研究了鹿角灵芝胶囊（鹿角灵芝是一种因生长时外界条件变化而异型生长的新菌株）的抗肿瘤活性及对顺铂所致肾损害的保护作用，发现鹿角灵芝胶囊能明显抑制Lewis荷瘤小鼠的肿瘤生长,并显著逆转顺铂造成的荷瘤小鼠血清肌酐、尿素氮的升高及肾皮质组织丙二醛含量的升高,同时有超氧化物歧化酶与谷胱甘肽过氧化物酶活性的降低，得出鹿角灵芝胶囊具有体内外的抗肿瘤活性，并对顺铂造成的肾损害有保护作用的结论。推测鹿角灵芝胶囊中的三萜类成分对肿瘤细胞有直接杀伤作用，灵芝多糖的免疫调节作用及鹿角灵芝的抗氧化作用可能也是其增效减毒作用的药理学基础。目前尚缺乏大规模的临床RTC研究及针对不同肿瘤相关肾损害的中药复方基础研究。归纳起来，中医药治疗肿瘤原则上应着眼于以下几个方面：①针对病机辨证论治：肿瘤相关性肾损害的病机以本虚标实为特点，其标实多表现为水湿、瘀血、浊毒、痰湿、热毒、气滞等，正虚常表现为气、血、阴、阳及肺、脾、肾诸脏虚，故应针对不同的肿瘤原发病及肾损害的不同临床表现，针对不同病机进行辨证论治；②提高患者体质，扶正祛邪：在肿瘤手术后、放疗或化疗阶段，存在正虚体弱、元气大伤等特点，此时应以顾护正气为原则，依据辨证采用补中益气、健脾益肾、补益气血等治法，以恢复体质，改善生活质量；③减毒增效：治疗肿瘤过程中，因药物副反应引发的肾脏损伤，可以应用中药，以保护肾功能，减轻肾损害；④针对并发症的治疗：患者出现大量蛋白尿、低蛋白血症、肾功能损伤、水肿等表现时，配合中药辨证论治；⑤运用中药辨证论治时，亦应避免使用肾损伤的中药。2.西医治疗：①积极治疗原发肿瘤，有效地消除肿瘤病灶，可以使肾损害得到改善；②治疗过程中要注意避免化疗、造影剂等对肾脏的损伤，尽量选择肾毒性小的药物，注意药物的剂量，化疗时充分水化、碱化尿液等；③注意监测尿量及肾功能，合并AKI时，要尽早诊断，祛除诱因，必要时行肾脏替代治疗；④注意预防和控制感染，合理使用抗生素；⑤尽早发现和控制高钙血症，维持水、电解质和酸解平衡。总之，肿瘤相关肾损害的危害和发病情况不容忽视。但该病临床表现多端，病理表现多样，发病机制复杂，明确诊断仍存在困难，在临床易于被混淆或忽略。因此在临床上早期识别肿瘤相关肾损害，尽早的采取预防和干预措施，对提高疗效，改善预后非常重要。
参考文献（略）
张宁.肿瘤相关肾损害的早期辨识和中西医防治策略［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，6(5)：-.
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