1、辅助生殖促排卵药物治疗的目标辅助生殖技术(assistedreproductivetechnology，ART)的重要内容之一是诱导排卵(ovulationinduction，OI)和控制性卵巢刺激(controlledovarianstimulation，COS)，OI指对排卵障碍患者应用药物或手术方法诱发排卵，一般以诱导单卵泡或少数卵泡发育为目的。COS指以药物手段在可控范围内诱发多卵泡发育和成熟，其应用对象多有正常排卵功能。最常用的OI药物为克罗米芬(clomiphenecitrate，CC)，芳香化酶抑制剂近年来应用也逐渐增加。最早期的体外受精一胚胎移植(invitrofertilizationandembryotransfer，IVF-ET)技术在自然周期进行，获卵少，可供移植的胚胎少，成功率很低。COS技术极人地改变了这种局面，对提高IVF-ET成功率和促进ART衍生技术的发展发挥了重要作用。卵巢过度刺激综合征(ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS)和多胎妊娠(multifetalpregnancy)是COS常见并发症。如何合理、适度地应用促排卵药物，制定标准监测评价指标，越来越成为生殖医生临床实践中需要重点考虑的问题。中华医学会生殖医学分会专家组初拟此促排卵治疗共识，以期为临床生殖医学工作者提供更佳的操作依据。2适应证及禁忌证2.1OI适应证和禁忌证2.1.1适应证①有生育要求但持续性无排卵和稀发排卵的不孕患者，常见为多囊卵巢综合征(PCOS)及下丘脑性排卵障碍;②黄体功能不足;③因排卵障碍(卵泡发育不良)导致的不孕和复发性流产;④其它，如配合宫腔内人工授精(IUI)治疗时、不明原因不孕症、轻型子宫内膜异位症(EMs)等。2.1.2慎用于以下情况①卵巢早衰(POF)或卵巢促性腺激素抵抗综合征;②急件盆腔炎症或者严重全身性疾病不适合妊娠者;③盆腔炎性疾病后遗症造成双侧输卵管阻塞;④先天性生殖道畸形或发育异常，如先天性无阴道、无子宫或始基子宫等;⑤对促排卵药物过敏或不能耐受者;⑥男方无精子症，暂无供精标本可提供者;⑦其它，如男方重度少弱精子症、性质不明的卵巢囊肿、肿痛和其他雌激素依赖性恶性肿瘤患者(如乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌等)等情况。2.2COS的适应证和禁忌证COS过程涉及非生理剂量的促性腺激素(gonadotropin，Gn)运用及超生理剂量的雌激素水平，因此该技术应当严格掌握适应证与禁忌症.以获得适宜的卵巢反应及较少的近、远期并发症。2.2.1适应证需要进行IVF-ET及其衍生技术治疗的患者。2.2.2慎用于以下情况①原发或继发性卵巢功能衰竭;②原因不明的阴道出血或子宫内膜增生;③已知或怀疑患有性激素相关的恶性肿瘤：④血栓栓塞史或血栓形成倾向;⑤对超促排卵药物过敏或不能耐受。2.2.3禁用于以下情况①有严重的精神疾患、泌尿生殖系统急性感染、性传播疾病;②具有吸毒等严重不良嗜好;③接触致畸量的射线、毒物、药品并处于作用期;④子宫不具备妊娠功能或严重躯体疾病不能承受妊娠。3、药物的分类及其药理作用3.1抗雌激素类——CCCC主要成分为枸橼酸氯米芬，CC是一种三苯乙烯衍生的非甾体化合物，常用制剂是由约38%顺式异构体(zuclomiphere，珠式CC)和约62%反式异构体(enclomiphee，恩式CC)组成。恩式CC同时具有抗雌激素和弱雌激素效应，而珠式CC则是完全的抗雌激素效应，珠式CC诱导排卵的效果比思式高5倍。CC口服后经肠道吸收，进入肝血流循环，半衰期一般为5～7d。CC对雌激素有弱的激动与强的拮抗双重作用，首先拮抗占优势.通过竞争性占据下丘脑雌激素受体，干扰内源性雌激素的负反馈，促使黄体生成激素(LH)与促卵泡生成激素(FSH)的分泌增加，刺激卵泡生长，卵泡成熟后，雌激素的释放量增加，通过正反馈激发排卵前Gn的释放达峰值，于是排卵。CC还可直接作用于卵巢，增强颗粒细胞对垂体Gn的敏感性和芳香化酶的活性。服药当日，CC抗雌激素效应表现为潮热，3～5d后表现为宫颈黏液和内膜改变，同时也可影响了宫内膜厚度。当CC与雌激素一同使用时，可减弱其对子宫内膜厚度的影响。3.2芳香化酶抑制剂来曲唑(LE)口服后可完全被吸收，平均终末半衰期人约为45h(范围30～60h)，主要在肝脏代谢。在临床应用中，LE的耐受性好，主要的副作用为胃肠道反应，其他副作用包括潮热红、头痛和背痛。LE促排卵机制目前尚不十分明确，推测可能分为以下2个方面：阻断雌激素的产生，降低机体雌激素水甲.可解除雌激素对下丘脑—垂体—性腺轴的负反馈抑制作用，导致Gn的分泌增加而促进卵泡发育;在卵巢水平阻断雄激素转化为雌激素，导敛雄激素存卵泡内积聚，从而增强FSH受体的表达并促使卵泡发育。同时，卵泡内雄激素的蓄积可刺激胰岛素村生长因子-I(IGF-I)及其它自分泌和旁分泌因子的表达增多，在外周水平通过IGF-I系统提高卵巢对激素的反应性。3.3Gn类Gn类药物分为2大类：天然Gn和基因重组Gn。天然Gn包括①从绝经妇女尿中提取的的Gn，如人绝经促性腺激素(hMG)、尿源件人卵泡刺激素(uFSH);②从孕妇尿中提取的人绒毛膜促性腺激素(uhCG)，基因重组Gn包括重组FSH(rFSH)、重组促黄体生成素(rLH)和重组hCG(rhCG)。rFSH分为α和β2种，均为运用基因工程技术将编码FSH的基因导入到中国仓鼠卵巢细胞，通过制备得到生化纯度超过99%的FSH制剂，平均比活性均可达到IU/mg。有粉针剂和水针剂2种剂型，水针剂的不良反应轻微，可以在更短的时间有更高效的刺激排卵效能。可促进性腺功能障碍(卵巢功能衰竭除外)妇女卵巢卵泡的生长，并可用于ART促使多个卵泡发育。rFSHα皮下给药后，绝对生物利用度约为70%。多次给药后，在3～4d内蓄积3倍达到稳态。rFSHβ肌肉注射或皮下注射后，达峰时间为12h，半衰期约40h，绝对生物利用度约77%。重复给药后，FSH的血药浓度比单次用药约高1.5～2.5倍。rLH(rLHα)为白色冻干粉或无色澄清的注射用溶剂，每支含LH75IU。其主要药理作用为与卵泡膜细胞膜上LH/hCG受体结合，刺激其分泌雄激素，为颗粒细胞合成雌激素提供底物，以支持FSH诱导的卵泡发育;在卵泡发育末期，高水平的LH启动黄体形成并且排卵。IU剂量皮下注射时，在无内源性LH的干扰下，其药物血浆峰值浓度(Cmax)为1.1IU/L，绝对生物利用度约为60%。hMG含有等量的FSH和LH，有国产hMG和进口高纯度uhMG2种。为白色或类白色冻干块状物或粉末注射剂，以FSH效价计，每支含FSH75IU。国产hMG在我国已应用多年，可独立作为促排卵治疗用药。进口高纯度uhMG，纯度95%，其LH活性较非hCG驱动的LH活性其有更长的半衰期和更高的生物活性。hCG分uhCG和rhCG2类，uhCG为白色或类白包冻干块状物或粉末注射剂，剂型为每支IU、IU、IU和IU;rhCG为水针剂，每支为μg，注射rhCGμg与注射uhCGIU和0IU对诱导卵泡成熟和早期黄体化具有等效作用。uhcG：血药浓度达峰时间约12h，h后降至稳定的低浓度，给药32～36h内发生排卵。rhCG：中国妇女单剂量皮下注射μg，Cmax为.89±.63IU/L.药物达峰时(Tmax)为27.57±11.98h，分布半衰期(T1/2a)为19.39±9.18h，消除半衰期(T1/2b)为77.26±45.17h，曲线下面积(AUC)为每小时.61±.00IU/L。3.4促性腺激素释放激素类似物促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)根据其与受体的不同作用方式，可分为GnRH激动剂(GnRHagonist，GnRH-a)及GnRH拮抗剂(GnRHantagonist，GnRH-A)。3.4.1GnRH-a天然的GnRH为十肽，可迅速被酶切激活，血浆半衰期很短。GnRH-a通过酶切位点的结构改变提高受体的活性并延长半衰期。切除第10位甘氨酸后，其生物效应下降90%，将乙基胺结合至第9位脯氨酸，恢复活性;或通过替代C端第10位甘氨酸增强GnRH的生物效应。并通过用D—氨基酸替代第6位甘氨酸来增强耐酶解能力，使GnRH-a具有更好的稳定性，且亲酯性增大，与血浆蛋白的结合力提高，可能减少肾脏对其的排泄，导致更长的半衰期。GnRH-a与GnRH受体结合形成激素受体复合物，刺激垂体Gn急剧释放(flareup)，在首次给药的12h内.血清FSH浓度上升5倍，LH上升10倍，E2上升4倍。若GnRH-a持续使用，则垂体细胞表面可结合的GnRH受体减少，对进一步GnRH-a刺激不敏感，即所谓降调节作用(downregulation)，使FSH、LH分泌处于低水平，卵泡发育停滞，性激素水平下降，用药7～14d达到药物性乖体-卵巢去势，由此作为临床应用的基础。停药后垂体功能会完全恢复，具有正常月经周期的妇女停药后卵巢功能的恢复约需6周。GnRH-a有短效制剂和长效制剂，短效制剂为每日使用，而长效制剂有1、3、4、6和12个月使用1次之分。在健康志愿者中，曲普瑞林皮下注射μg可以迅速被机体吸收。Tmax=0.63±0.26h，Cmax=1.85±0.23μg/L;经过3～4h的分布期之后，生物半衰期为7.6±1.6h。曲普端林由肝、肾共同清除。3.4.2GnRH-AGnRH-A是将天然GnRH的十肽的第1、第2、第3、第6和第10位以不同的氨基酸和酰胺取代原来氨基酸的结构。它与垂体GnRH受体竞争性结合，抑制垂体Gn的释放，起效快、作用时间短，停药后垂体功能即迅速恢复，抑制作用为剂量依赖性，发挥线性药代动力学。一项包括45个随机对照试验(RCT)共名妇女的Meta分析指出，GnRH-A方案和GnRH-a长方案二者在妊娠率和活产率方面无明显统计学差异，但使用GnRH-A的患者OHSS的发生率明显低丁使用GnRH-a的患者，差异有统计学意义。在低反应患者中，GnRH-A和GnRH-a长方案对于IVF的临床结局无显著性差异。3.5促排卵的辅助用药3.5.1口服避孕药(OC)：OC自年开始用于ART中，主要利用雌、孕激素对内源性FSH及LH的负反馈抑制作用，改善卵泡发育的同步性，之后这一应用被更为有效的GnRH-a降调节作用所取代，但OC在促排卵过程中的其他益处仍被广泛利用。例如黄体期开始的长方案中，GnRH-a给药初期的“flare-up”作用可能导致功能性卵巢囊肿，并对IVF的结局产生不利影响，提前给予OC抑制卵泡发育，可减少功能性卵巢囊肿的发生率，并可避免GnRH-a开始用药时的意外妊娠;利用OC调整月经周期的作用，选择促排卵开始的时间，便于合理安排取卵时间及平均分配工作量。3.5.2二甲双胍胰岛素抵抗(IR)是PCOS的重要特征之一，高胰岛素血症一方面通过增加卵巢雄激素的产生，降低肝脏性激素结合球蛋白(SHBG)的合成，导致高雄激素血症;另一方面是导致PCOS代谢异常改变的中心环节。二甲双胍是一种双胍类胰岛素增敏剂，通过抑制肝糖输出，增加外周组织(如肌肉)对糖的摄取，发挥降血糖、降胰岛素作用;同时可通过抑制体内17α羟化酶的活性而降低体内雄激素水平。二甲双胍是研究最为广泛和深入的胰岛素增敏剂，其安全性相对较高。二甲双胍对PCOS患者ART助孕结局的作用已有较多的证据，在PCOS患者中，与安慰剂或不用药组比较，ART前或中给予二甲双胍不能提高活产率及临床妊娠率、但可使OHSS的风险降低70%～80%，可能通过影响颗粒细胞上FSH受体的表达及活性发挥上述作用。3.6其他多巴胺(DA)在体内是合成肾上腺素和去甲肾上腺素的前体物质，DA受体激动剂是一类在分子构象上同多巴胺相似，能直接作用于DA受体的药物。DA受体可分成2类5种亚型，它们各具有不同的功能药理特征。3.6.1溴隐亭是治疗泌乳素(prolactin，PRI)腺瘤的多巴胺受体激动剂的代表药物，是大多数PRL腺瘤的首选治疗药物，为多巴胺2受体激动剂，兼有轻微拮抗多巴胺l受体的作用。口服吸收迅速完全，绝大部分能进入大脑。口服l～3h后血药浓度达峰值，服药后1～2h即发挥降低PRL的作用，5～10h达最大效应(血浆PRL降低80%以上)，并维持8～12h。溴隐亭进入体内后90%～96%与血清蛋白结合，血浆半衰期约为6～8h。药物主要在肝脏代谢，原药及代谢物绝大部分经肝脏排泄，仅6%经肾排泄。与正常细胞或肿瘤细胞膜上的多巴胺2受体结合，导致细胞内腺甘酸环化酶活性下降，细胞内合成PRL系统关闭，PRLmRNA转录和PRL合成受到抑制，使胞质内分泌颗粒明显减少，进而使PRL合成和释放减少，降低血PRL水平，从而解除高泌乳素血症(HPRL)对GnRH脉冲式分泌的抑制，恢复排卵。口服使用剂最为2.5～12.5mg/d，一般从小剂量开始，bid，每次1.25mg(半片)，餐中进服，若连服3d无不适，可增加剂量为2.5mg，bid，能够适应，以后可加量至每日3～4次，根据血PRL下降情况调整最佳剂量。3个月为1个疗程。阴道放置可取得与口服相似的疗效。单次阴道给药药效可持续24h之久.且胃肠道反应较小。现有资料多认为溴隐亭在妊娠期的使用未见有致畸作用，但一般建议一旦妊娠确立后，应停止使用，对妊娠妇女在撤药期应严密监控。3.6.2其他多巴胺受体激动剂卡麦角林(cabergoline)和诺果宁(又名喹高利特，quinagolide)，均为具有高度选择性的多巴胺2受体激动剂，抑制PRL的作用更强大而部良反应相对减少，作用时间更长。对溴隐亭抵抗(15mg/d溴隐亭效果不满意)或不耐受溴隐亭治疗的泌乳素腺瘤患者，改用卡麦角林或诺果宁后50%以上有效。诺果宁每日服用1次，每次75～μg：卡麦角林每周1～2次，常用剂量为0.5～2.0mg。最近的研究表明，卡麦角林在治疗顽固性HPRL的停经/月经稀发、溢乳方面较溴隐亭更有效。
作者：乔杰等来源：《生殖与避孕》
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