由医院叶定伟教授团队领衔开展的卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼治疗晚期肾细胞癌（RCC）和尿路上皮癌（UC）的多中心、开放、单臂Ⅱ期研究（NCT）初步数据报告荣登年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会壁报展示（Abstract，Poster）。本研究中两大治疗药物均由我国恒瑞医药自主研发，其中卡瑞利珠单抗已在多个瘤种领域显示出出色的疗效和安全性。本研究目前仍在持续入组和进行中，初步研究数据获得国际学术界认可，可谓一项阶段性的胜利，尤其是入组人群多为二线及以上治疗患者，总体人群仍获得了理想的客观缓解率（ORR）结果，且优于既往其他同类研究数据，无疑为后续研究开展及临床应用奠定了坚实基础。叶定伟教授及其团队张海梁教授、瞿元元医生围绕本研究立项基础、初步结果、学术及社会价值等展开点评、分享观点、畅谈经验。本文整理访谈精要如下，以飨读者。
研究概要
01研究设计研究总体分为RCC及UC两个队列。治疗方案：苹果酸法米替尼20mgpoqd+卡瑞利珠单抗mgivgttq3w。主要研究终点为ORR，依据RECISTv1.1疗效评价标准。
02研究结果自年1月23日至6月24日入组35例受试者，其中RCC25例，UC10例。既往中位治疗线数为1（1~4），其中RCC患者19例为二线及以上治疗，UC患者均为二线及以上治疗。
本次数据截至年12月31日，随访时间≥6个月，其中22例（63%）仍在继续接受研究治疗。35例患者中，16例获得部分缓解（PR），其中13例仍在治疗中，中位疾病缓解时间（DOR）未达到；另有8例疾病稳定（SD）患者持续时间＞24周。
RCC患者ORR为52.0%（13/25，95%CI：31.3%~72.2%），疾病控制率（DCR）为84.0%（21/25）；UC患者ORR为30.0%（3/10），DCR为70.0%。
安全性方面，常见3~4级治疗相关不良反应（TRAEs）依次为高血压（17.1%）、蛋白尿（11.4%）、血小板计数下降（8.6%）、手足综合征（8.6%）和贫血（5.7%）。7例（20%）发生免疫相关不良反应（irAEs），其中1例（2.9%）为3级肠炎。
03研究结论卡瑞利珠单抗联合法米替尼治疗晚期RCC和UC，显示出良好的抗肿瘤活性且安全可控，与其各自单药使用的安全性数据一致，有望成为晚期泌尿系统肿瘤治疗的新选择，值得进一步研究。
叶定伟教授专访
进无止境——改善预后，我们步履不停Q：您一直见证、引领和推动着我国泌尿外科事业的发展与进步，请您简介晚期泌尿系统恶性肿瘤系统治疗疗效现状如何？还有哪些未被满足的治疗需求？
叶定伟教授：近年来，随着技术的进步、药物的更迭、研究数据的出炉、理念的更新，泌尿系统恶性肿瘤的总体疗效有了显著提升。以肾癌为例，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物的应用使患者总生存（OS）提升了2~3倍；程序性死亡受体-1（PD-1）单抗丰富了尿路上皮癌二线治疗的选择；新型内分泌治疗药物的问世，使前列腺癌患者OS延长了1~2年。然而，这离临床医生、研究者对肿瘤治疗效果的预期，离患者日益增长的治疗需求，仍有较大差距。例如，UC二线治疗应用PD-1单抗的ORR仍有待提升、DOR和OS有待进一步延长，一线治疗联合方案有待进一步探索。同样，双“I”（免疫治疗药物）、TKI+“I”一线治疗肾癌，ORR、DOR、OS都还不尽如人意。这些都是需要我们通过临床研究去改善的地方。
国药数据，彰显民族药企硬核实力——后线治疗仍获高有效率，有望向一线治疗迈进Q：贵团队领衔开展的这项研究初步数据荣登ASCO壁报展示，可谓一项阶段性的胜利。您对目前获得的初步结果如何评价？有哪些优势和亮点？成功的初探对后续研究有哪些重要意义？
叶定伟教授：本团队开展的此项研究初步数据报告入选ASCO壁报展示，就研究数据本身及其学术和社会价值而言，有以下几大亮点：其一，本研究中的两大治疗药物——卡瑞利珠单抗和法米替尼都是由我国恒瑞医药自主研发，良好的疗效和安全性结果充分彰显了民族企业的硬核实力和品牌形象。其二，疗效方面，本研究入组患者中，多数已接受过一线及一线以后的治疗，理论上，这些患者肿瘤负荷更大、基础状况相对更差，但本研究仍然获得了可观的ORR结果，尤其在RCC人群中，ORR达到52.0%（13/25），DCR达84.0%（21/25），足以证明疗效的确切和药物的有效。其三，再次印证了靶向+免疫这一联合方案的科学性和正确性，为后续Ⅱ、Ⅲ期临床研究，乃至一线治疗探索都增添了信心、底气，明确了方向。
压力与动力并存，挑战与契机共生——殷切冀望以恒瑞医药为代表的优秀民族药企，不负国际学术界认可，再创更多佳绩！Q：从我国泌尿外科发展的角度，您认为近年来肿瘤治疗的重要进展有哪些？目前还存在哪些困难、挑战与契机？临床医生、研究者、药企还需要从哪些方面作出努力？
叶定伟教授：随着诊断技术的进步、环境及生活等致病因素的影响，泌尿系统恶性肿瘤的检出率、发病率近两年明显升高。以前列腺癌为例，其发病率在上海市已跃居男性恶性肿瘤第四位，超过了肝癌；若加上肾癌、膀胱癌，三者的总体发病率超过了大肠癌，居上海市男性恶性肿瘤发病率第三位。同时，随着人民生活水平的不断提高，患者对疾病的治疗需求也日益提高，除生存时间外，对生活质量的期望值越来越高。由此，患者基数的增加及治疗需求的提高，对临床医生、研究者，无疑都提出了更高的要求、更大的挑战。
免疫检查点抑制剂、靶向治疗药物等新型抗肿瘤药物不断问世，高级别临床研究如火如荼，惊喜的研究数据层出不穷，肿瘤学发展呈现出一派欣欣向荣之势。多学科团队（MDT）已被国内外学术界公认为实体肿瘤最佳的诊治模式，于临床医生和研究者而言：其一，不应仅仅局限于泌尿外科专业，更应放眼以疾病为中心的诊治和研究平台，加强多学科团队合作、充分发挥多学科专业优势。其二，赋以“后浪”们足够的发展空间，着力搭建学科人才梯队、注重青年医生培养；其三，瞄准契机，与药企、尤其是民族企业强强联合，充分把握国家政策红利，共同为患者研发出更多优秀药物，为临床提供更多高级别循证证据，合力推动肿瘤学进步，共同助力迈向“健康中国”！
张海梁教授专访
民族情怀，循证精神——期望探索出更加适合中国患者的优秀国药治疗方案Q：请您简介本研究开展的背景和初衷
张海梁教授：目前国际学术界对国际转移性肾细胞癌联合数据库（IMDC）中、高危晚期肾癌的推荐治疗方案是双免疫或免疫+靶向，研究证实其疗效显著优于靶向单药治疗；对IMDC低危患者推荐靶向单药治疗。晚期UC一线治疗推荐化疗，无法耐受者可用PD-1单抗/程序性死亡受体-配体1（PD-L1）单抗，但获益人群有限。总体而言，疗效尚不尽如人意，亟待进一步提升。
阿昔替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期RCC的Ⅰb期研究让我们看到了免疫与靶向联合的良好疗效。近年来，在国家政策红利不断释放的大背景下，民族制药企业积极发力、迅速崛起。鉴于国产药物良好的可及性和创新性，我们也特别期望通过其用于中国患者的临床研究，验证和寻找到更加适合中国患者的优秀国药。本研究中的两大治疗药物——卡瑞利珠单抗和法米替尼，均由我国恒瑞医药自主研发，且卡瑞利珠单抗前期已在多个瘤种中显示出了出色的疗效和安全性。期望新型药物的强强联合能够迸发出更大能量、产生更好效果。
横向比较，已初露锋芒；后续研究，定不负众望——分层对比同类数据，ORR、PFS优势凸显Q：您如何评价本次初步研究数据中卡瑞利珠单抗联合法米替尼方案的疗效和安全性表现？与既往同类研究数据进行横向比较，本研究总体结果如何？
张海梁教授：作为本研究的PI团队，我们对本次初步数据是非常满意的，尤其在RCC人群中，多数为既往接受过一线及以上治疗的患者，ORR仍然高达52.0%（13/25）。横向对比既往KEYNOTE-研究数据，免疫+靶向方案一线治疗晚期RCC的ORR为59.3%，而本研究多数为二线及以上治疗，ORR也能与此接近。同时，本研究RCC人群中，有6例为一线治疗，ORR达83.3%（5/6），横向比较，高于帕博利珠单抗联合阿昔替尼一线治疗晚期RCC的Ⅱ期研究ORR结果（73.6%）。由此可初步推测，卡瑞利珠单抗联合法米替尼若用于一线治疗晚期RCC，其ORR应会更高。这也为后续向一线治疗迈进的探索奠定了良好基础。本研究无进展生存期（PFS）尚未达到，我们拭目以待。
本研究UC人群ORR为30.0%（3/10），就目前的晚期UC治疗现状来看，这个数据也是非常可观的。横向比较，既往二线免疫治疗单药ORR仅为20%左右，本研究明显更高。PFS方面，本研究UC人群中位PFS为8.1个月，也已明显超过了目前晚期UC二线治疗（包括化疗、免疫治疗单药）的总体PFS水平。
安全性方面，本研究不良事件发生率与既往国际同类研究相当；常见3~4级TRAEs均未超过既往单药数据，可见联合方案并未增加不良反应。
总体而言，本研究的卡瑞利珠单抗联合法米替尼方案，无论在RCC还是UC，无论在一线治疗还是二线及以后治疗，无论在ORR还是PFS，都已显示出优于既往其他同类研究的结果，且联合方案安全性和耐受性良好。我们充分相信后续更大样本量研究能够顺利开展，并继续获得卓越数据，更加期待其向一线治疗、新辅助治疗等不同治疗时机前移和迈进！
诚然，雄关漫道真如铁，未来我们需要做的工作还有很多，例如对疗效预测生物标志物的分析、获益人群的精准筛选及相应研究结果的转化应用等，这也是目前学术界正在共同面对和努力探索的难题。
瞿元元医生分享
立足顶尖学术平台，积极参与临床研究——“后浪”责无旁贷Q：您作为该研究团队的Sub-I，请您简介前期立项基础
瞿元元医生：伴随肿瘤学发展进程，晚期肾癌治疗经由细胞因子治疗——靶向治疗——免疫治疗，逐渐发展和过渡到如今的联合治疗时代。如前面叶院长和张教授所述，尽管进步很多，但现状仍亟待改善，晚期肾癌、UC的疗效仍有待进一步提升。作为青年医生，立足顶尖的学术平台，借力于优秀民族药企鼎力支持，积极参与有益的临床研究，我们责无旁贷。
就机制而言，免疫抑制剂与抗血管靶向药物是协同增效的，通过两者的相互作用，达到改变肿瘤细胞免疫原性和肿瘤生长微环境。两者的联合方案既往在多个瘤种都已有了成功探索，均显示出“1+1＞2”的良好协同效应。
缩瘤效果显著，长期耐受良好，努力再创佳绩Q：请您简要分享研究过程中印象深刻的典型入组病例及本次初步数据的意义
瞿元元医生：本次入选ASCO壁报展示的初步数据报告，25例RCC患者中，本中心共入组了10例，平均年龄较大，6例获得PR，且5例仍在持续用药中、维持PR状态，其中1例已用药20个周期，可见该方案良好的有效性、安全性和耐受性。印象特别深刻的是，1例患者治疗4个周期后，影像学评估靶病灶获得了完全缓解（CR）、非靶病灶获得非CR/非疾病进展（PD），缩瘤效果明显；且这6例PR患者多数在治疗4个周期后就达到了最佳疗效PR。
相信本次初步研究数据在ASCO的展示，对后续患者的入组也将提供更有力的支持，助力加速研究进程，尽早获得更大样本量、更高级别的循证医学证据，使卡瑞利珠单抗联合法米替尼早日广泛惠及中国RCC和UC患者！
编辑整理｜中国医学论坛报清扬
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