根据全球肿瘤负担权威统计数据，年全球新发肿瘤病例约万人，因肿瘤致死病例接近万人。其中，全球女性乳腺癌已超过肺癌成为发病率第一的肿瘤，年新发乳腺癌占所有新发肿瘤病例的11.7％，其他主要癌症占年新发病例的比率依次为肺癌11.4％、大肠癌10.0％、前列腺癌7.3％、胃癌5.6％。肺癌仍是全球致死率最高的肿瘤，年有万人（18％）死于肺癌；其次是大肠癌（9.4％）、肝癌（8.3％）、胃癌（7.7％）和女性乳腺癌（6.9％）。发达国家的肿瘤发病率较发展中国家高2-3倍，但发展中国家的乳腺癌与宫颈癌致死率明显高于发达国家。年，我国新发肿瘤病例占全球病例的24％，而死亡病例占全球死亡病例的30％，其中肺癌、消化道肿瘤及乳腺癌是威胁国人健康的主要肿瘤。预计到年，全球肿瘤病例总数可达万人，较年增长47％，未来由于人口变化，发展中国家的肿瘤患者将超过发达国家。持续有效的预防措施，早期发现、早期治疗对减少肿瘤负担有重要意义。肿瘤诊疗的临床实践伴随着肿瘤标志物（tumormarkers,TMs）的筛选和应用，TMs是指一组可以被定量检测以辅助疾病诊断、监测疗效或复发的生物物质。其生物学本质是癌细胞固有的遗传、表观遗传、蛋白质或细胞改变的结果。TMs存在于患者的血液、体液、细胞或组织中，可用生物化学、免疫学及分子生物学等方法进行测定。临床普遍应用的TMs糖类抗原（carbohydrateantigen,CA）是利用杂交瘤技术研制的单克隆抗体所识别的肿瘤相关大分子糖蛋白类抗原，可再分为高分子黏蛋白类TMs（如CA、CA15–3、CA27–29和CA）和血型类抗原TMs（如CA19–9、CA50和CA72–4）。常用TMs还包括AFP、CEA、神经元特异性烯醇化酶（neuronspecificenolase,NSE）、鳞状细胞癌抗原（squamouscellcarcinoma,SCC）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21–1）和胃泌素释放肽前体（pro–gastrinreleasingpeptide,ProGRP）等。随着研究和临床实践的发展，循环肿瘤细胞（circulatingtumorcell,CTC）、miRNA作为补充TMs被引入临床。基因组水平上的生物标志物如针对肠癌诊治的K–ras突变；针对非小细胞肺癌的表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）、乳腺癌BRCA检测作为聚ADP核糖聚合酶抑制剂反应的预测标志物，被用于指导选择可能受益于靶向治疗的患者。外泌体（exosome）包含了起源细胞的蛋白质、RNA、DNA和脂聚糖等，因能反映肿瘤细胞的生理和病理状态，也成为热点备选TMs。随着医疗健康知识普及和个别名人效应，TMs检测的认可度直线提高；但TMs检测尚存在很多问题，不恰当的应用、不合理的组合、试剂的敏感性和特异性以及对检测结果非专业的阐述，给临床及患者带来很多困惑。在此结合相关协会TMs应用的指南与专家共识以探讨TMs的合理应用，以便达到返璞归真，促进临床应用的效果。
TMs用于肿瘤或可疑肿瘤的辅助诊断
关于肿瘤标志物临床应用，不同国家及地区专业学会组织有指南、共识等作为指导。其中包括美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）的系列指南，该学会发布的TMs应用指南基于循证医学证据，并结合了肿瘤临床诊疗进展。美国临床生物化学学会（NationalAcademyofClinicalBiochemistry,NACB）作为临床检验行业的管理机构，发布了TMs应用指南和质量管理要求，至今仍是TMs临床应用和企业研发的依据。爱尔兰临床生物化学协会（AssociationofClinicalBiochemistsinIreland,ACBI）在更新了TMs应用指导意见，该意见对临床常用TMs，如AFP、CA、CA15–3、CA19–9、CEA、HCG、前列腺特异性抗原（prostatespecificantigen,PSA）和游离PSA（fPSA）的生物学特点及临床意义进行说明。欧洲肿瘤标志物协作组（EuropeanGrouponTumorMarker,EGTM）在10年前发布了多个TMs应用指南。我国国家卫生健康委员会发布了《常用肿瘤标志物检测的临床应用和质量管理要求》（WS/T–）。中华医学会检验医学分会和卫生部临床检验中心在年发布了《肿瘤标志物的临床应用建议》。在上述推荐意见中，TMs被明确用于肿瘤或可疑肿瘤疾病的辅助诊断，针对病变部位，有不同组合和应用意见。ASCO对若干有国际声望的学术团体[包括ACBI、美国癌症联合委员会（AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC）、ASCO、EGTM、欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO）、NACB]的TMs应用意见进行汇总，分析AFP、CEA、CA15–3、CA和PSA5种TMs在生殖系统肿瘤、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌、大肠癌的筛查、诊断、分期、预后、复发监测和治疗评估方面的作用，认为TMs应在临床表现、影像学及病理检测提示可能患有肿瘤，或需要进一步诊断或进行良、恶性疾病鉴别诊断时应用。AFP是辅助诊断原发性肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）常用的TMs，在版ACBI指南中，明确AFP用于有肝硬化基础病变或肝发现有＞2cm的动脉富血供病灶时。当AFP＞μg/L提示患有HCC，当AFP＞μg/L时强烈提示HCC，这与《常用肿瘤标志物检测的临床应用和质量管理要求》相似，并认为AFP异常时，仍应结合CT/MRI和活组织检查以明确诊断，认为AFP在HCC的阳性率一般为70％左右，有约30％的HCC患者AFP不升高，因此，不能仅靠AFP来诊断肝癌。CEA是一种较广谱的TMs，许多腺癌类疾病可见CEA升高。临床可用于结肠癌、直肠癌、肺癌、乳腺癌、食道癌、胰腺癌、胃癌、转移性肝癌等的辅助诊断，一般不建议单独应用。CEA在甲状腺髓样癌、胆管癌、泌尿系恶性肿瘤等也有不同程度的升高。但CEA在妊娠、结肠炎、结肠息肉、肠道憩室炎、胰腺炎、肝硬化、肝炎、肺部良性疾病和心血管疾病等，也可有不同程度的升高，临床需注意鉴别，避免误诊。TMs用于确诊肿瘤患者的治疗监测、预后评估
血清AFP可用于判断HCC患者的预后，较高的血清AFP提示预后不良；血清AFP可用于HCC手术切除后或肝癌患者肝移植后的随访和复发监测。HCC术后，血清AFP水平下降到参考区间内表示手术有效；若AFP仅部分下降，表示手术不彻底或已有转移病灶。血清CEA也可以用于判断肿瘤预后，CEA持续升高提示预后不良。治疗前有CEA升高者，若手术、化疗、靶向治疗或免疫治疗有效，血清CEA浓度下降到参考区间内；若治疗后血清CEA仅有部分下降或不下降，表示治疗效果不佳。血清CEA也用于肿瘤治疗后的随访和复发监测，CEA、CA19–9可以联合用于胆道肿瘤患者的治疗监测，对术前CEA和（或）CA19–9升高的患者，若实验室检查发现二者或单一指标升高，需考虑复发，建议结合影像学检查。病情复发或转移的患者在接受全身或局部治疗期间，CA19–9和（或）CEA可用于病情监测。在已切除的胰腺癌患者中，术前和术后CA19–9水平与生存率相关。在疾病晚期，治疗前CA19–9升高与患者不良结局相关。国内指南推荐TMs用于治疗监测的频率：手术后2年内，宜每3个月检测1次；3-5年内，每6个月检测1次。
对于已转移的乳腺癌，ASCO指南推荐随访时结合HER2、CEA、CA15–3和CA27–29作为辅助评估手段，但这些TMs不能独立应用。同时，指南不推荐将TMs用于原位癌诊断和治疗监测。对于早发乳腺癌，ASCO指南推荐结合风险评估，首选乳腺钼靶作为主要筛查手段，不推荐检测TMs。研究显示，严密监测TMs并不能比简单的查体更能有效提高患者的生存率。同样，对于未发生转移的原位癌，如甲状腺癌、宫颈癌，不建议检测TMs。谨慎将TMs用于表观健康人群的肿瘤筛查
TMs用于表观健康人群的肿瘤筛查，权威指南均未给出推荐意见，AFP和PSA推荐用于特定人群的肿瘤筛查，需注意PSA来源于前列腺组织，仅限于前列腺癌组织，存在非特异性升高的可能，以血清PSA作为前列腺癌筛查手段存在误诊和过度检查的可能。指南建议PSA≥4.0μg/L时，应首选做直肠指检（digitalrectalexamination,DRE），如果DRE阳性，宜选用前列腺穿刺活检，只有当PSA升高但DRE阴性时才推荐检测fPSA并计算fPSA％。我国关于PSA临床应用文件《前列腺特异性抗原检测前列腺癌临床应用》WS/T–指出，PSA作为前列腺癌筛查指标，以中老年男性为主，筛查年龄建议从55岁开始，对前列腺癌高危人群，如有前列腺癌家族史的男性，可从45岁开始。年发表了历时11年对欧洲前列腺癌筛查随机研究（EuropeanRandomizedStudyofScreeningforProstateCancer,ERSPC），分析了55～69岁的PSA筛查者，发现少数前列腺癌患者病死率下降29％，然而，这一收益需要考虑大范围筛查成本，以及过度检查、过度治疗给被筛查者带来生活质量下降。原因是现有检查手段难以区分低度恶性及高度恶性的肿瘤，就无法避免不必要的手术和过度治疗。因此，专家对PSA筛查检测仍持有争议，反对者认为这项检测带来的益处并不明显，相反，由于过度筛查带来的过度手术、放射治疗及对长期生命质量的影响减低应受到重视，这与ASCO和EGTM机构秉持的理念，即患者的受益，应结合病情、生存期、投入和风险考虑一致。血清AFP用于HCC高危人群的筛查，应用于乙型肝炎病毒和（或）丙型肝炎病毒感染者、长期酗酒者以及有HCC家族史者为主，筛查年龄从男性≥40岁、女性≥50岁开始，宜每隔6个月检查1次，且推荐使用AFP联合肝超声检查。除了PSA和AFP，指南明确不推荐其他TMs用于肿瘤筛查。如CEA不用于无症状人群的肿瘤筛查，NSE不用于肺癌的筛查，SCC不用于宫颈鳞状细胞癌和肺鳞状细胞癌的筛查，CYFERA21–1不用于肺癌的筛查，ProGRP不用于肺癌的筛查，CA不用于无症状妇女的卵巢癌筛查，CA不用于无症状人群乳腺癌的筛查，CA19–9不用于胰腺癌的筛查。上述TMs在良性疾病与健康人也可能升高，在表观健康人发生肿瘤本身就是低概率事件。引入贝叶斯定律来分析，在一个患病率极低的群体，即使检测的敏感性和特异性足够高，误诊的可能性仍极高。假设某种疾病的发病率是0.，即P（A）＝0.，试剂可以检验患者是否得病，准确率是0.99，即在患者确实得病的情况下（A），有99％的可能呈现阳性（B），也就是P（BA）＝0.99。试剂的误报率是5％，即在患者没有得病的情况下，有5％的可能呈现阳性（假阳性）。得病记为事件A，没有得病就是事件A的反面，记为A，所以就是P（B
A）＝5％。用贝叶斯公式求后验概率得到的结果，P（A
B）＝1.98％。即虽然筛查的正确率达到99％以上，通过体检判断有没有得病的概率也只有1.98％，更何况健康人中肿瘤发病率低于0.。说明大量无症状人群进行TMs检测，假阳性会给患者带来不必要的心理压力。不推荐TMs用于健康人筛查的另一原因是肿瘤标志物往往不够敏感，早期肿瘤或原位肿瘤TMs不升高，还存在漏诊的可能性。
TMs应用的质量管理
TMs的质量保证包括检验前、中、后一系列环节。检验前包括对TMs的合理使用、恰当组合，对样本类型及采样过程全流程管理，样本溶血可能影响部分TMs如NSE的结果。非肿瘤性因素，如肝炎、肝硬化、梗阻性黄疸、结肠炎、胰腺炎及肾病，均可导致肿瘤标志物升高，吸烟可能引起CEA升高，妊娠导致AFP升高，服用华法林导致异常凝血酶原——维生素K缺乏或拮抗剂–Ⅱ诱导的蛋白质（proteininducedbyvitaminKabsenceorantagonist–Ⅱ,PIVKA–Ⅱ）升高，胸腔积液和腹水导致CA升高等。选择准确且精密度高的方法检测，使用前进行方法学验证，内容包括精密度、敏感性、特异性及线性。进行室间质评及室内质控，尽可能选择临床决定值附近的质控品，检测CV控制在20％以内，检测人员接受必要和充分的培训，
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