精泌莲和丨医院顾成元AB

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从开始，膀胱癌免疫治疗蓬勃发展，在国外，PD-1/L1抑制剂已经成为晚期一线及后线膀胱癌患者的标准治疗。免疫治疗在肌层浸润性膀胱癌(MIBC)围手术期的作用仍在探索阶段。针对新辅助免疫单药治疗的研究主要包括PURE-01研究和ABACUS研究，ABACUS研究主要针对顺铂不耐受患者。ABACUS研究最终的结果证实了Atezolizumab作为MIBC新辅助治疗的有效性和安全性，其对于顺铂不耐受的尿路上皮癌患者具有重大意义。PURE-01研究纳入可手术的cT≤3bN0期MIBC患者，在手术前进行Pembrolizumab单药免疫新辅助治疗，结果显示pCR达42%，2年EFS达84.5%。上述两个研究均证实免疫检查点抑制剂单药新辅助治疗较化疗显著提高pCR率。但pCR是否能否转化为生存获益，新辅助免疫治疗能否最终改变临床实践，还要期待Ⅲ期RCT随访的结果。随着免疫治疗在膀胱癌中研究的不断深入，免疫治疗的价值将不断被发掘出来。免疫治疗在膀胱癌中的应用从晚期二线到一线，从新辅助免疫治疗到NMIBC阶段，但目前被证实能够延长OS的大型Ⅲ期RCT也仅有JavelinBladder一项。尽管在膀胱癌新辅助治疗领域取得了很好的效果，但目前还没有确定新辅助免疫治疗的最佳用药组合方式，最佳用药疗程以及是否能够最终改善患者的生存。总体来说，膀胱癌的新辅助免疫治疗可以说是前途光明，未来可期。ABACUS最新结果公布—阿替利珠单抗作为肌层浸润性膀胱癌的新辅助药物是安全的选择

文章标题：ToxicityandSurgicalComplicationRatesofNeoadjuvantAtezolizumabinPatientswithMuscle-invasiveBladderCancerUndergoingRadicalCystectomy:UpdatedSafetyResultsfromtheABACUSTrial

期刊：EuropeanUrologyOncology

影响因子：17.

发布时间：年2月

Take-homemassage

PD-1/PD-L1抗体已在膀胱癌的新辅助治疗中被证明有效，然而对于其的安全性和毒性数据较少。ABACUS研究显示，在使用阿替利珠单抗作为肌肉浸润性膀胱癌RC术前的新辅助治疗的患者中：

(1)44%(42/95)出现了治疗相关不良事件(疲劳[20%]、食欲下降[6%]和转氨酶升高[6%])。

(2)治疗相关的3-5级不良事件发生率为11%(10/95)。

(3)21%(20/95)的患者因不良事件仅接受了一个疗程的阿替利珠单抗治疗；92%(87/95)的患者接受了根治性膀胱切除术(RC)。

(4)没有因阿替利珠单抗相关毒性而延迟手术的患者。

(5)手术并发症发生率为61%(53/87)：43%(37/87)有轻微(1-2级)并发症；18%(16/87)有严重(3-5级)并发症。

(6)14%(12/87)患者有阿替利珠单抗治疗相关的不良事件，包括肾上腺功能不全和转氨酶升高。

(7)发生3例死亡(1例非治疗相关吸入性肺炎、1例免疫相关心肌梗死和1例RC后心源性休克)。

综上，两个周期的阿替利珠单抗新辅助治疗耐受性良好，不会影响手术并发症的发生率。但由于半衰期长，术后可能发生不良事件，包括内分泌异常，需要注意和干预。

精读板块

针对程序性细胞死亡受体1(PD-1)或其配体(PD-L1)的抗体已被广泛应用于治疗晚期/转移性尿路上皮癌，在新辅助治疗中被证明有效。这些药物与根治性膀胱切除术(RC)和盆腔淋巴结清扫术(PLND)相结合，完全缓解率可达31-45%。然而，关于PD-1/PD-L1在肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)的新辅助治疗中相关的安全性和毒性数据较少。对此，最新发表在《欧洲泌尿学》杂志上的一项研究进行了新辅助药物阿替利珠单抗全面的安全性分析。ABACUS(NCT)是一项开放性、多中心、II期试验，目的是研究两个周期的新辅助药物阿替利珠单抗对(T2-T4aN0M0)MIBC患者的疗效和安全性，终点是毒性的时间和严重程度以及手术安全性。纳入研究的患者包括：经尿道膀胱肿瘤切除术后有残留，适合RC，不符合或拒绝接受以顺铂为基础的新辅助化疗(NAC)；ECOG评分为0或1，以及研究治疗前4周内的血液和终末器官功能良好。

95名患者接受了两个疗程的阿替利珠单抗(毫克，每3周一次)治疗，之后4-8周内进行根治性膀胱切除术(RC)和盆腔淋巴结清扫术(PLND)。不良事件(AE)在RC后4周内收集，并根据CTCAE4.03版进行分级。RC后超过4周时，如果发现药物相关的安全信息，则继续报告不良事件。根据Clavien-Dindo分类系统对手术相关的术后并发症进行分级，并在术后28天报告，报告包括所有接受过至少一个周期阿替利珠单抗治疗的患者。

表1欧洲泌尿外科协会质量标准特征，用于在年7月至年7月期间87名接受RC的患者中准确而全面地报告手术结果及其实施情况

结果

1.患者基线特征

年5月至年6月期间，95名患者前瞻性加入并接受阿替利珠单抗治疗。新辅助治疗后，有8名患者不适合或拒绝接受RC。1例患者完成新辅助治疗后病情进展，接受序贯化疗。共有87名患者接受了RC，中位随访时间为24.9个月(95%置信区间：23.2–25.3)。

研究开始时，分别有74%(70/95)、18%(17/95)和8%(8/95)的患者出现cT2、cT3和cT4疾病。11%(10/95)接受至少一个疗程阿替利珠单抗治疗的患者发生了相关的3-5级药物相关不良反应。

表2患者、肿瘤及围手术期特征

2.治疗期间16%的患者发生严重不良事件

治疗期间71%(67/95)的患者发生不良事件(27%疲劳，9%尿路感染，9%贫血)。其中16%(15/95)发生3级不良事件(5%尿路干扰和3%转氨酶升高)。

44%(42/95)的患者出现了阿替利珠单抗相关的毒性反应。最常见的免疫相关毒性为疲劳(20%)、食欲减退(6%)、转氨酶升高(6%)、瘙痒(6%)、腹泻(6%)和皮疹(4%)。9%(9/95)的患者发生3级不良事件(转氨酶升高[3%]、疲劳[1%]、食欲下降[1%]和发热[1%])。1例在首次治疗后4周死于心肌梗死和肺栓塞，尸检并未证实自身免疫损伤。

1-2级免疫相关不良事件患者接受对症治疗，并继续使用阿替利珠单抗。对于高级别免疫相关不良事件的患者，则停用阿替利珠单抗并给予口服/注射类固醇。两名患者在治疗中死亡(1名死于非治疗相关的吸入性肺炎，另1名可能死于治疗相关的心肌梗死)。

79%(75/95)的患者完成了阿替利珠单抗两个周期治疗。而剩下的21%(20/95)的患者只接受了一个周期治疗：9名患者(9%)出现治疗相关的不良事件(转氨酶升高[4%]、发热[2%]、临床恶化[1%]、高血压[1%]和心肌炎[1%])，因此没有进行第二个周期；其余11名患者有非治疗相关的不良事件。

表3治疗和术后期间发生的治疗相关不良事件以及围手术期手术并发症

3.RC术后有18%的患者出现严重手术并发症，45%的患者发生严重不良事件

8名患者没有接受RC：1名患者在完成阿替利珠单抗治疗并接受化疗后出现疾病进展；1名患者拒绝手术，同时接受放化疗；3名患者出现了治疗相关的毒性反应而无法接受手术(心肌梗死、慢性阻塞性肺疾病加重和临床恶化)；1名患者出现非治疗相关的临床恶化，采用姑息性经尿道切除术治疗；1名患者死于非试验相关吸入性肺炎；1名患者退出研究。

图1未行根治性膀胱切除术患者的预后

92%(87/92)的患者成功接受了RC，其中没有任何一例患者因阿替利珠单抗相关毒性而延迟手术。首次服用阿替利珠单抗和RC之间的中位时间为5.6(1.6–11.4)周。手术并发症发生率为61%(53/87)。其中43%(37/87)的患者有轻微(1-2级)并发症，18%(16/87)的患者有严重(3-5级)并发症。最常见的手术并发症是尿路感染(23%)、贫血(13%)和便秘/麻痹性肠梗阻(9%)。6例(7%)患者因伤口开裂需要再次手术治疗。Clavien-Dindo≥3a的并发症发生率与年龄、性别、肿瘤分期等临床因素无关。1例患者在RC术后3周死于潜在的败血症引起的心源性休克。30天再入院率为9%(8/87)，主要原因为尿路感染(8%)。

80%(70/87)的患者在接受RC后出现不良事件(尿路感染[28%]、贫血[18%]、疲劳[17%]、其他感染[16%]和便秘[11%])。3级不良事件发生率为45%(39/87)(尿路感染占17%，贫血占10%，感染占11%)。

图2根治性膀胱切除术后发生的治疗相关不良事件

14%(12/87)的阿替利珠单抗相关毒性发生在RC后，最常见的是食欲下降(5%)、贫血(2%)、转氨酶(1%)、肾上腺功能不全(1%)、甲状腺功能减退(1%)和瘙痒(1%)。在这些患者中，有3例出现了延迟的、显著的治疗相关毒性(需要类固醇替代治疗的手术后11周出现了3级肾上腺功能不全，RC术后12周发生3级转氨酶升高，以及需要甲状腺素治疗的甲状腺功能减退)。

结论

新辅助治疗药物阿替利珠单抗显示了可接受的毒性率，且并未导致严重的手术并发症率。在采用阿替利珠单抗作为术前的新辅助治疗方式之前，需要更可靠的安全性和有效性数据。目前，新辅助ICIs伴或不伴化疗的随机临床试验(NCT)正在进行。术前仔细评估对于确保RC的安全实施至关重要，术后随访免疫相关毒性也十分必要。

专家介绍

顾成元

医院泌尿外科副主任医师

外科学博士

在国际权威杂志发表SCI论文20余篇在国内专业期刊发表论著10余篇主持国家自然科学基金和上海市自然科学基金等多项基金连续7年受邀在欧洲泌尿外科年会、美国泌尿外科年会、国际泌尿外科年会等做专题发言报告担任JournalofClinicalOncology中文版编委会青年委员及cancermedicine等杂志特约审稿人荣获上海市优秀住院医师、上海市对口帮扶先进个人等荣誉

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