学习笔记脑胶质瘤的预后预测因素及胶质母

一、预后因子

IDH（异柠檬酸脱氢酶）

IDH1/IDH2突变提示预后好，野生型的低级别胶质瘤的预后类似胶质母细胞瘤。在Ⅱ级和Ⅲ级神经胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤中70%-80%存在IDH1或IDH2基因突变，而其在原发性胶质母细胞瘤和毛细胞型星形细胞瘤中则非常少见。

染色体1p/19q共缺失

IDH突变联合1p/19qLOH是少突胶质细胞瘤特异性的分子特征性变化，因此目前已经作为胶质瘤的必备分子病理诊断指标。同时，目前几个大型的RCT研究（RTOG等）已经证实1p/19qLOH与胶质瘤患者的预后以及化疗的敏感性密切相关，可以作为化疗敏感预后的关键预测因素。

TERT

TERT突变（CT、CT）可以保持端粒的完整性，维持胶质瘤增殖的能力。对于胶质瘤诊断来说，IDH突变、1p19qLOH同时合并TERT突变常常作为少突胶质瘤的特征性分子病理学改变。

EGFR基因（突变/扩增）

该现象在高度恶性的胶质母细胞瘤非常常见（70%)，往往提示预后不良.目前国际上已经在胶质母细胞瘤患者中开展了针对该基因的异常改变的治疗策略，主要是应用特异性的单克隆抗体以及TKI类药物实现对该特定基因的活性阻断。

H3-K27M突变

组蛋白H3K27M突变是近些年来新发现的与胶质瘤预后密切相关的分子Marker。大多数（儿童及年轻成人）位于中线部位的胶质瘤（特别是既往的DIPG）患者都可以检测到该突变，同时H3-K27M突变目前认为与IDH以及1p19qLOH等互斥存在，加之伴有该突变的患者具有独特的预后特征（预后不佳），因此版WHO中枢神经系统肿瘤分类中已经将用于胶质瘤的分类，将伴有组蛋白H3K27M突变的中线区域胶质瘤患者定一为一个新的病理亚型（弥漫中线胶质瘤H3K27M突变）

二、预测因子

化疗疗效预测因子：MGMT启动子甲基化、1p/19q联合缺失

放疗疗效预测因子：IDH突变的低级别胶质瘤患者放疗的获益明显优于化疗

预测因子的应用：MGMT启动子甲基化目前已经被公认为替莫唑胺等烷化剂疗效的决定性因素。伴有MGMT启动子甲基化的胶质瘤患者可以从替莫唑胺同步以及辅助化疗中显著获益。目前NCCN指南也已经将MGMT启动子甲基化检测作为总体耐受性较差的高龄胶质母细胞瘤患者辅助治疗中替莫唑胺应用的关键判断因素。EGFR的扩增及激活突变在高度恶性的胶质母细胞瘤非常常见（70%)，往往提示预后不良.目前国际上已经在胶质母细胞瘤患者中开展了针对该基因的异常改变的治疗策略，主要是应用特异性的单克隆抗体以及TKI类药物实现对该特定基因的活性阻断。H3K27M突变型弥漫中线脑胶质瘤，这类患者普遍治疗效果不好，术后治疗可以将治疗强度加大，甚至尝试将新的治疗方法。目前，诊断脑胶质瘤的分子生物学标记物有很多，发展迅速，但要真正将这些标记物监测结果应用于患者管理和靶向治疗，还需要进一步研究。

三、胶质母细胞瘤

1.暴露于电离辐射是与胶质母细胞瘤相关的最强危险因素，也是唯一已知的潜在可改变的危险因素。

2.高龄、症状重、切除不全等都是公认的不良预后因素。老年患者中位生存期4个月，即使有最好的支持治疗。然而，分子特征，如异柠檬酸脱氢酶1（IDH-1）和IDH-2突变以及MGMT甲基化，提示相对良好的预后

3.治疗手段和效果的进展使接受治疗的患者的中位生存期提高到15个月以上。

4.IDH-野生型胶质母细胞瘤对应于临床定义的原发性胶质母细胞瘤，其特征是新发生，没有可识别的前体病变。这个队列代表了绝大多数的胶质母细胞瘤患者（约90%），在老年患者中诊断更为普遍，并且有具侵袭性的临床过程。

5.IDH突变型胶质母细胞瘤或继发性胶质母细胞瘤通常起源于弥漫性或间变性星形细胞瘤。这个队列代表了大约10%的患者，它主要出现在年龄中位数为44岁的年轻患者中，并且通常具有更好的预后。

6.除IDH突变状态外，有大量证据表明这两个亚组的发病机制存在其他遗传和表观遗传变化特征差异。如IDH野生型胶质母细胞瘤通常含有更高的表皮生长因子受体（EGFR）扩增率，TERT启动子突变和PTEN缺失。MGMT启动子甲基化，见于IDH-野生型胶质母细胞瘤的30%至50%，可能对烷基化化疗（如替莫唑胺）有良好的预后和反应。从低级星形细胞瘤进展而来的IDH突变型胶质母细胞瘤，可通过ATRX和TP53突变的存在来区分。CpG岛高甲基化表型也可能是IDH突变型胶质母细胞瘤的一个特症，在许多位点上有启动子甲基化；这些肿瘤可能与较好的预后相关。

7.对于大多数原发性中枢神经系统肿瘤，标准的初始治疗方法是最大限度的手术安全切除，以给出准确的组织学诊断、肿瘤基因分型和肿瘤体积减少。

8.对于胶质母细胞瘤，根据年发表的关键第3阶段试验，放疗（60格雷[Gy]超过6周）与每日替莫唑胺同步进行，再进行6个周期的替莫唑胺维持。与单纯放射治疗相比，在表现良好（Karnofsky表现状态≥60）的患者中，放疗加替莫唑胺组的中位总生存期（OS）为14.6个月，而单纯放疗组为12.1个月（危险比[HR]，0.63；95%CI，0.52-0.75[P0.]）。

9.增加肿瘤电场治疗（TTF）-低强度，应用在头皮上的用于抗有丝分裂治疗的换能器阵列在维持替莫唑胺期间提供的交变电场也延长了幕上胶质瘤患者的生存时间。3期临床试验表明，TTF加维持替莫唑胺治疗后，6.7个月的无进展生存率（PFS）与单用替莫唑胺4.0个月（HR，0.63；95%CI，0.52-0.76[P0.]）。另外还有OS益处，两组的中位值分别为20.9个月和16.0个月（HR，0.63；95%CI，0.53-0.76[P0.]）。

10.复发的情况下，治疗方案没有明确的共识，没有既定的诊疗标准，也没有证据表明任何干预措施会延长OS。在复发的情况下，如果可行，应考虑大体全切除术（GTR），特别是在初次手术后超过6个月和症状表现良好的年轻患者中。目前没有专门研究复发情况下手术生存获益的临床试验。

11.安全的最大范围切除是胶质母细胞瘤手术的首要原则。虽然没有临床随机试验来确定手术的范围，但如果可行的话，通常推荐GTR。

12.目前，常规放射治疗在术后6周内与替莫唑胺联合应用，2-Gy剂量组可达到60Gy。其他剂量方案已被研究，但没有明显的疗效。尤其是，没有分割剂量60gy的证据。根据受照射的脑容量，加上持续化疗引起的放射性坏死风险和对关键功能结构的剂量是重要的考虑因素。例如，脑干受累或肿瘤体积很大时，1.8Gy组可使用54至55.8Gy或1.9Gy组57Gy的小剂量。肿瘤体积是根据术前和术后MRI增强扫描和液体衰减反转恢复（FLAIR）/T2序列来确定的。还研究了其他辅助或新的放射治疗技术。到目前为止，没有一个显示出优于标准分割放射治疗的疗效。

13.70岁以上的老年患者预后较差，是一个重要的亚组。放射治疗（大于5周，每次1.8Gy分割，总50Gy）与单纯支持性治疗相比具有明显的OS获益（29.1周对16.9周；HR0.47；95%CI0.29-0.76，P=0.），但获益不大，许多老年患者可能不适合传统的长疗程放射治疗。因此，研究已经寻找了这些患者的其他替代方案。低分割放射治疗，生物等效剂量为40Gy，在3周内以2.67Gy的分割剂量进行，已经被证明可以获得相似的生存率。而且,与单纯低分割放射治疗相比，低分割放射治疗联合替莫唑胺和辅助性替莫唑胺治疗的OS有所改善（9.3个月比7.6个月；HR为0.67；95%可信区间为0.56-0.80[P0.]）。重要的是，两组的生活质量没有差异。甚至更短的分割计划，如34Gy中得到3.4Gy分割或25Gy组中的5Gy分割，也可以考虑，特别是在极度虚弱的患者中。然而，应当指出的是，这些试验并不包含标准的、长疗程的、同时进行化学治疗做对照。在有MGMT启动子甲基化的老年患者中，单独使用替莫唑胺而不使用放射治疗是另一种选择。最后，必须认识到，年龄本身不应成为决定治疗持续时间和强度的唯一因素。在进行任何干预之前，必须结合分子参数对功能进行详细评估

14.在复发时，在特定的情况下，再照射是一个适当的选择。一般来说，这是留给症状良好的年轻患者的。类似于外科手术，没有随机试验显示生存获益。然而，有回顾性的证据表明立体定向放射外科（SRS）和短程低分割立体定向放射治疗的疗效有所改。结合再放射治疗和全身治疗，特别是贝伐单抗，也有前瞻性的探索，也有可能降低放射性坏死的发生率。

15.标准的一线化疗包括放疗期间的替莫唑胺（每天75mg/m2），然后再进行6个周期的替莫唑胺（每28天/1-5天/-mg/m2）。二线，没有标准的系统治疗，贝伐单抗也没有OS获益。

16.电场治疗（TTF）与替莫唑胺合用作为辅助治疗已获批准，其基础是在开放性3期EF-14试验中证明的PFS和OS的获益。每天至少18小时，连接到便携式设备，全剃头后佩戴。

17.左乙拉西坦在胶质母细胞瘤患者中的研究最为广泛，是安全的，并且与其他常用药物的相互作用相对较少。没有癫痫病史的患者常规预防性使用抗癫痫药物是不可取的，尽管它们可能在围手术期临时使用。

18.皮质类固醇经常被用来减轻血管源性水肿的症状。地塞米松通常是首选的，因为它缺乏盐皮质激素活性，副作用限制了皮质类固醇的长期使用；因此，建议在最短时间内使用最低剂量的皮质类固醇。越来越多的证据表明，皮质类固醇的使用可能与短期的生存获益有关，这可能与放疗和化疗引起的基因毒性应激的保护作用有关。

参考文献：

1.TanAC,AshleyDM,LópezGY,MalinzakM,FriedmanHS,KhasrawM.Managementofglioblastoma:Stateoftheartandfuturedirections.CACancerJClin.Jul;70(4):-.doi:10./caac..EpubJun1.PMID:.

2.《神外资讯：姜炜教授：基因诊断是脑胶质瘤精准医疗的前提》