新型KEAP1结合蛋白调节膀胱尿路上皮癌

本文末尾还有新药临床招募信息~~~~

在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学的研究人员与人工智能药物研发公司InsilicoMedicine合作，在年8月18日的ScienceSignaling期刊上，发表了一篇标题为“GULP1regulatestheNRF2-KEAP1signalingaxisinurothelialcarcinoma”的研究论文。

图片来自ScienceSignaling,,doi:10./scisignal.aba。

KEAP1-NRF2通路在癌症预防和针对氧化应激和亲电子应激（electrophilicstress）的保护性细胞反应中起着关键作用。在正常组织和癌变前组织中，由NRF2激活的这个信号通路可以阻止癌症的启动和进展，但在完全恶性肿瘤细胞中，KEAP1-NRF2通路受到破坏会导致NRF2靶基因的反式激活，从而诱导癌细胞的细胞增殖和其他表型变化。在这项新的研究中，这些研究人员分析了蛋白GULP1及其对KEAP1-NRF2通路的影响。结果表明，GULP1敲降（即降低GULP1表达水平）会导致体外肿瘤细胞增殖和体内肿瘤生长增加，以及对顺铂药物的耐药性。在GULP1表达下降的同时，还观察到顺铂耐药性的癌细胞中抗氧化基因的表达增加。此外，在大多数顺铂无反应的病例中，观察到GULP1的低表达或无表达。这些发现共同证明了GULP1是一种KEAP1结合蛋白，可以调节膀胱尿路上皮癌（urothelialcarcinomaofthebladder）中的KEAP1-NRF2信号转导，而且GULP1的启动子高度甲基化是GULP1沉默的一种潜在机制。InsilicoMedicine公司首席执行官AlexZhavoronkov博士表示，“我非常高兴看到来自InsilicoMedicine公司的同事们参与了这篇重要论文的发表。虽然KEAP1-NRF2通路是膀胱癌和其他实体恶性肿瘤的主要信号轴，但是靶向这一复杂通路仍然具有挑战性。基于这项研究获得的知识，我们将利用InsilicoMedicine公司开发的新型计算平台，比如Pandomics及其集成组件TargetID，专注于识别和验证能够以高特异性、高疗效和高安全性抑制这个信号网络的新型化合物。”

新研究有利于尿路上皮癌治疗的推进，尽管目前还没有成熟的方案，但是治疗并不是遥不可期。小薬帮大家推送一则尿路上皮癌的新药临床招募方案：

急需尿路上皮癌受试者~~~

研究题目：多中心，I期临床研究，评价多抗原自体免疫细胞注射液（MASCT-I）对晚期实体肿瘤病人的安全性和耐受性，并初步评估MASCT-I单用，与化疗药物联用，以及与PD1抗体体内联用的抗肿瘤的有效性

A组：吉西他滨+铂类方案一线化疗4-6个周期后达到临床获益。注：临床获益是指受试者治疗后达到完成缓解（CR），部分缓解（PR），或者疾病稳定（SD）。疾病稳定的时间再2个月以上。

治疗方法：MASC-I单用维持，维持进展后，联合PD-1抗体

B组：无法手术的局部晚期或转移尿路上皮癌，包括肾盂、输尿管、膀胱和尿道；既往未全身化疗；至少有一处可测量的病灶；接受对于先前进行了局部膀胱内灌注化疗或免疫治疗的受试者；肾小球滤过率≥30ml/分钟。

治疗方法：MASCT-I联合GC/GP一线化疗

基本入组标准

?筛选时年龄18-70周岁；

?在进行任何方案有关的程序，包括筛选期的评估前，获得受试者，或其法定代表的书面知情同意；

?预期寿命≥6个月；

?美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分为0-1分；

?心肺功能基本正常；

?受试者基线血常规和生化指标符合下列标准（单采前14天内不允许使用任何血液成分及细胞生长因子）：

–血红蛋白≥85g/L

–白细胞≥3.0×/L

–中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×/L

–血小板≥70×/L

–ALT、AST≤2.5倍正常上限值；对于有肝转移的病人，ALT、AST≤5倍正常上限值

–ALP≤2.5倍正常上限值

–血清总胆红素1.5倍正常上限值；这一点不适用于确诊Gilbert’s综合征（在缺乏溶血或肝病的证据下，持续或反复的高胆红素血症[主要是未结合胆红素]）的病人，此类病人在咨询医生的情况下是允许的

–血清尿素氮或尿素和肌酐≤1.5倍正常上限值；对于尿路上皮癌病人，血清尿素氮或尿素和肌酐≤2.5倍正常上限值

–血清白蛋白≥30g/L

排除标准

?受试者在研究期间可能会接受其他全身抗肿瘤治疗；

?对枸橼酸钠药物过敏者；

?受试者曾经接受过异体器官移植（包括骨髓移植和外周干细胞移植，但角膜移植除外）；

?受试者有临床症状的中枢神经系统转移（如脑水肿、需要激素干预，或脑转移进展）。既往接受过脑或脑膜转移治疗，如签署知情同意书时，临床稳定（MRI）已维持至少2个月，并且已经停止全身性激素治疗（剂量10mg/天泼尼松或其他等疗效激素）大于2周的受试者可以纳入；

?受试者正在使用免疫抑制剂、或全身、或可吸收的局部激素治疗以达到免疫抑制目的（剂量10mg/天泼尼松或其他等疗效激素），并在入组前2周内仍在继续使用的，以下情况例外：

–鼻内，吸入，局部使用类固醇，或局部类固醇注射（如关节内注射）；

–以生理剂量全身使用皮质类固醇，不超过10mg/天的泼尼松或它的等同物；

–类固醇作为超敏反应的预防用药（如CT扫描提前用药）。

?受试者正在使用免疫调节剂（干扰素、胸腺肽除外）药物并在入组前2周内仍在继续使用的；

?入组时，受试者既往一年内曾接受过MASCT或其它的细胞免疫治疗或PD1抗体治疗；

?受试者存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史（如，但也不局限于：间质性肺炎，葡萄膜炎，肠炎，肝炎，垂体炎，血管炎，肾炎，原发性的甲状腺功能亢进，原发性的甲状腺功能降低；如受试者患有白癜风或在童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的可纳入；受试者需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘则不能纳入）；

?活动性结核病；

?在第一次研究治疗前28天内，有大的手术操作（根据研究者的定义）；

?活动性感染包括乙肝，丙肝，或人类免疫缺陷病毒（HIV）或梅毒受试者；

?入组时一线治疗结束10周以上的患者（仅针A组受试者）；

?根治性手术后辅助治疗期间或结束后6个月内复发或转移者（仅针对B组受试者）；

?入组前4周内系统性使用过靶向治疗、放疗，免疫治疗者或其他有明确抗肿瘤作用的治疗方案者，如安罗替尼、吉西他滨、中药；但放疗的病灶不作为靶病灶的情况下可以考虑入组（仅针对B组受试者）；

?研究者认为受试者不适合接受含铂或吉西他滨化疗（针对B组）；?CTCAE分级≥2级的听力损伤（针对B组）；

?CTCAE分级≥2级的外周神经病变（如感觉退化、感觉异常、包括麻刺感）（针对B组）；

?受试者存在精神和认知障碍；

?受试者有活动性感染或在筛选期间、首次给药前发生原因不明发热38.5度（经研究者判断，受试者因肿瘤产生的发热可以入组）；

?严重肝病（如肝硬化等）、肾病、呼吸道疾病或不能控制的糖尿病、高血压等慢性系统疾病；

?5年内患有其他恶性肿瘤，除了非黑色素皮肤癌和宫颈原位癌，已治愈的甲状腺癌；

?有未能良好控制的心脏临床症状或疾病，如：

（1）NYHA2级以上心力衰竭（2）不稳定型心绞痛（3）1年内发生过心肌梗死（4）有临床意义的室上性或室性心律失常需要治疗或干预的受试者；

?受试者已知有精神类药物滥用、酗酒或吸毒史；

?经研究者判断，受试者有其他因素可能导致中途终止的，如其他的严重疾病（含精神疾病）需要合并治疗，有严重的实验室检查异常，伴有家庭或社会等因素，会影响到受试者的安全，或试验资料及样品的收集。

治疗安排：

MASCT-I（DC细胞注射液/T细胞注射液）：门诊或住院，医院要求安排

PD1抗体治疗：住院1天

GC/GP化疗：住院（每疗程D1和D8）

负责中心：广东广州

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