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虞巍
年博士毕业于北京大学医学部年至医院泌尿外科从事临床工作职称：副主任医师，副教授，硕士研究生导师中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会肿瘤学组委员中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植分会青年委员会委员专长：泌尿系统肿瘤的微创及综合治疗主持2项国家及部级课题申请获批杨森及阿斯利康的全球开放申请课题发表SCI论文十余篇??幻灯学习P1~8（向左滑动?）
DNA基因损伤修复的缺陷会导致基因不稳定，参与肿瘤的发生和发展。在这一大类基因当中，同源重组修复基因是目前研究的比较多的一类基因。对于DNA损伤修复基因的靶点，目前咱们有比较熟知的单链修复的PARP抑制剂，还有双链修复的比如像ATM等等，这是专门针对双链修复的机制，整个靶点是目前整个产业研发比较热门的一个区域。
所以将来针对DNA损伤修复基因的药物，将会是肿瘤药物研发的一个重点。在泌尿系统肿瘤当中，同源重组修复基因缺陷发生率比较高的是膀胱癌，其次是前列腺癌和肾癌，但是现在研究比较多的都是集中在前列腺癌的领域，我认为将来更有希望的是膀胱癌这一领域。
首先谈一下研究比较成熟的前列腺癌的领域，对于BRCA1和BRCA2的突变，目前来看对于整体上来说与高级别的前列腺癌的发生密切相关的，风险增加了2-3倍。所以BRCA1和BRCA2的突变和恶性程度高的肿瘤密切相关。那么对于转移性的激素敏感型的前列腺癌的肿瘤患者当中，采用胚系突变的检测方法突变率是11.8%，其中最常见的同源重组修复基因缺陷的基因类型是BRCA1和BRCA2，还有像CHEK2、ATM这些类型。那么中国人的数据我们来看一下医院叶定伟叶院长团队做的一项患者胚系突变的情况，其中9.8%存在胚系突变，最常见的突变类型是BRCA2、BRCA1、ATM这几个类型。（12＇54＂，P8）
??幻灯学习P9~16（向左滑动?）
对于晚期前列腺癌患者肿瘤组织当中，同源重组修复基因缺陷突变的概率是23%，其中胚系突变是8%，因此在各个人群当中，胚系突变的发生率差不太多。那么存在这些胚系DNA损伤修复基因突变的患者肿瘤预后是不是更差呢？上面其实也提到存在BRCA1和BRCA2突变跟肿瘤恶性程度高是密切相关的，但是这些患者诊断成CRPC了，在积极治疗的模式下，整体的预后可能相差不是特别大，但是由于这项样本的数据量比较少，咱们看一下它确切的数据，咱们可以看出对于存在BRCA2、ATM患者的预后来说整体上是比没有这个突变的患者来说，预后还是要略微差一点的，只是差异没有显著性而已。（11＇50＂）
那么对于这些患者当中，采用阿比特龙这种新型内分泌治疗的疗效有多大影响呢，三项研究的结果不一样，一项研究认为更好，一项研究结果认为更差，还有一项研究结果认为没有影响，说明单纯的基因突变采用某一种药物治疗的时候疗效可能略有差异，但是在多线程经济管理模式下，其对整体的预后的影响，可能需要挨个病例来讨论。（11＇21＂）
谈到咱们今天的主题，对于存在同源重组修复基因缺陷的患者，采用PARP抑制剂是目前临床研究的一个热点。那么目前来说PARP抑制剂已上市的像奥拉帕利，尼拉帕尼等等，还包括像辉瑞的特拉帕尼，不同的PARP抑制剂，对于PARP蛋白的抑制能力是不一样的，但也会导致疗效和副反应存在显著差异，整体来看各个PARP抑制剂对于PARP蛋白的抑制能力越强副反应越大，但同时效果也越好。咱们谈一下在前列腺癌领域比较著名的TOPARP-A研究，对于三四线治疗的前列腺癌患者当中，采用组织活检的方法，存在DNA损伤修复基因缺陷的概率是33%。然后这些存在基因缺陷的患者对奥拉帕利的反应率高达80~90%，这个反应率是比较高的，获益的主要人群是存在突变的患者，但是对少量没有基因突变的患者也可能有效，但是这个比例会显著降低。（10＇04＂，P16）
??幻灯学习P17~24（向左滑动?）
实验组影像学无进展生存时间是延长了半年以上，OS延长了将近有半年以上，这个效果的数据还是不错的，证明奥拉帕利对于晚期的患者来说是一个重要的精准治疗的手段。
在今年ASCO大会上公布了TOPARP-B，然后就分析了不同基因的突变对于疗效的影响，目前来看对于同样都是同样重组修复基因缺陷，BRCA2突变的效果可能是最好的，PARP2的效果也还可以，像ATM、CHEK12的效果不是特别理想。看一下咱们目前已经发表的一些有关于PARP抑制剂的数据，比如像尼拉帕尼、还有瑞卡帕尼，奥拉帕利，整体上来说这三个药物的有效率是类似的，而且最有效的基因突变类型都是BRCA2。那么对于DNA损伤修复基因缺陷的患者来说，目前精准治疗的靶向药物有PARP抑制剂，但如果没有靶向药物的话，采用其他的药物是不是可以？目前来看铂类化疗对这大类患者依然是有效的，有效率大概将近30%左右，整体上跟PARP抑制剂效果差别不是特别大，但是需要指出铂类化疗的副反应要比PARP抑制剂要大一点。
另外还需要考虑另一大类的DNA损伤修复基因，像错配修复基因，那么我们知道错配修复基因缺陷的患者，对免疫治疗的效果很好，但是在前列腺癌当中，包括在膀胱癌当中，错配基因缺陷的发生率非常低。对于前列腺癌的患者来说，如果说在晚期的时候，单独采用免疫治疗的效果好不好？不是特别好。无论是PSA的反应率还是客观反应率还是OS，都不是特别好，但是它对一小部分的患者的效果会比较明显，就证明在一小部分特定的基因缺陷的患者当中，免疫治疗会带来更好的一个效果。这一大类的患者当中目前研究的比较多的是CDK12，尽管CDK12目前是同源重组修复基因缺陷的一个基因，但是他对免疫治疗的效果要比他对PARP抑制剂的效果要好，所以CDK12将来的生物学特性需要进一步研究，目前来看并不是所有的同源重组修复基因都对同一大类药物取得的疗效是一样的。（07＇20＂，P24）
??幻灯学习P25~32（向左滑动?）
免疫治疗是目前各个肿瘤的研究热点，咱们看一下来自施贵宝公司的NIVO联合IPI的联合免疫治疗。（07＇11＂，P26）看一下它的客观反应率，大概是20~30%，整体上获益最大的人群是同源重组修复基因缺陷的人群，因此对这个基因缺陷依然可以考虑采用免疫治疗的手段。同样来自AZ的联合免疫治疗客观反应率与来自施贵宝的NIVO联合IPI的联合免疫治疗的客观反应率是类似的，所以联合免疫治疗对某部分患者是有价值的。并不是所有的患者都对免疫治疗的效果很好，免疫治疗效果的客观反应率还是亟待提高的。那么我们对于没有这些基因缺陷的患者是不是可以采用其他药物治疗来联合免疫治疗呢？PARP抑制剂能够导致基因组不稳定，然后能够上调免疫治疗的靶点PD1的表达，因此对于免疫治疗来说，它可能是一个联合起作用的药物。（06＇06＂，P28）
看一下对于Pembrolizumab联合奥拉帕利的一个数据，可以看出PSA的反应率和客观反应率，都要比Pembrolizumab单药的使用效果更好一点，并且它OS的延长更显著，作为一个终末期的患者OS能达到13个月，这个数据还是可以的。对比一下这两组不同的数据，联合治疗的PSA的反应率以及OS的数据，都要比单药免疫治疗的效果更好，因此证明奥拉帕利可能是免疫治疗一个很重要的配伍用药。（05＇25＂，P30）
然后咱们看一下尿路上皮癌。尿路上皮癌当中做同源重组修复基因检测还是很有价值的，咱们可以看出对于存在像BRCA1和2、ATM突变的患者，无论是基层侵犯的膀胱癌做新辅助还是转移的患者，接受铂类化疗的效果都要显著优于没有基因突变的患者，跟前列腺癌采用铂类化疗的一个数据是类似的。（04＇56＂，P32）
??幻灯学习P33~40（向左滑动?）
可以看出在各个不同的基因缺陷的患者当中，明显缺失型的基因突变的效果对免疫治疗的效果是最好的。对于Pembrolizumab这一大类免疫治疗来说，向前推进的速度很快，对于膀胱全切的患者推进到新辅助的一个地位，客观数据在二期临床当中非常好，但需要指出的是，这项研究当中筛选了最大的人群是PDL1高表达的，以及存在DNA损伤修复基因缺陷的患者，这是对新辅助的效果最好的一大类人群。
目前在膀胱癌领域，对于免疫治疗来说，它的客观反应率亟待提高，对OS改善是更明显的，那么它跟PARP抑制剂两者联合，有可能将来作为膀胱癌维持性治疗一个很重要的手段。再来看一下来自于AZ的伞式实验，把膀胱癌的患者进行基因检测，根据不同的基因特点来选择一个联合治疗的配伍方案，可以看出对于存在同源重组修复基因缺陷的患者，奥拉帕利联合免疫治疗的客观反应率高达35%，这对于一个二三线的患者来说，这个数据是比较好的，而且证明采用这种模式将来可能进一步改善晚期膀胱癌患者的一个疗效。（03＇23＂，P36）
简单谈一下肾癌的情况，肾癌是一个TKI治疗为主的一个肿瘤，肾癌当中TKI联合免疫治疗会带来更好的肿瘤控制。在这一大类患者当中存在DNA损伤修复基因缺陷的概率高不高呢？实际上还是比较高的，大概20%左右。然后存在这些基因缺陷的患者的预后会更差一点，这大类基因实际上跟TKI治疗以及免疫治疗的疗效的相关性，目前来看是需要进一步研究的。对于DNA损伤基因缺陷来说，免疫治疗的效果整体上都要比TKI的效果更好，那么这个对于DNA损伤修复基因缺陷将来指导药物治疗来说是一个很重要的选择。（02＇28＂，P40）
??幻灯学习P41~47（向左滑动?）
那么未来的PARP抑制剂，看来似乎需要走一个联合治疗的道路可能更为合适，那么跟他联合的方案说，一大类是跟免疫治疗联合，两者在机制上是互补的，另一大类就是采用各种药物来诱导化学性的DNA损伤修复能力下降，就是chemicalBRCAness，那么这大类药物包括抗血管生成药物以及像雄性激素受体信号通路抑制剂，像AKT、BET、MEK这些信号通路都会降低肿瘤细胞DNA修复能力，导致肿瘤细胞DNA修复能力相对不足，这给PARP抑制剂的使用创造了良好的一个环境。未来咱们可以看出目前PARP抑制剂的研发有很多联合治疗的策略，我觉得目前比较好的是PARP抑制剂联合免疫治疗，联合放疗等等，还有联合会增加DNA损伤修复通路的难度的，像ATR、ATM的抑制剂，可能将来更有希望。未来的趋势，可能是在一个肿瘤杀伤性的标准治疗的基础之下，一边联合免疫治疗，一边联合PARP抑制剂，可能是一个很好的研发领域，但是前提是需要整个医疗界对于不同药物的副反应管理改善，以及这些药物的价格能够降下来。
总结一下，同源重组修复基因缺陷是目前泌尿系统肿瘤传统治疗策略之外精准医学的重要研究热点。整体上来看HRD的缺陷是肿瘤不良的预后因素，那么在前列腺癌领域HRD的研究和靶向治疗是目前的研究热点，尿路上皮癌HR的肿瘤特征以及联合治疗是未来的一个很重要的发展方向，肾癌领域相对比较弱一点。整体上来说PARP抑制剂的未来是从精准发展到联合治疗，有望与免疫治疗联合成为肿瘤治疗的一个基础性手段，那么这个过程需要大家一起来努力才能得以实现，谢谢大家！
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“HRD”同源重组修复缺陷ONCO资讯：肿瘤新药，招聘信息，PPT资源
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