APSB推荐髓母细胞瘤的分子靶向治疗

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《药学学报》编委、中科院上海药物研究所张翱教授及其在上海交通大学研究团队，联合复旦大学药学院谭文福教授团队、中科院上海药物研究所刘红椿博士及其团队，在《药学学报》英文刊（ActaPharmaceuticaSinicaB）年第2期上发表了一篇关于治疗难治性儿童髓母细胞瘤的小分子靶向药物发现研究论文：通过靶向溴域蛋白BET调控GLI的新型hedgehog通路抑制剂的发现及其治疗髓母细胞瘤研究。髓母细胞瘤（MB）是0-14岁儿童最常见且异质性很高的恶性脑肿瘤之一，严重危害青少年的生命健康。髓母细胞瘤分为四个分子亚群（WNT，SHH，Group3和Group4），每个亚群又分为不同的分子亚型。虽然MB取得了较大的生物学进展，但目前极度缺乏临床可用的有效的分子靶向药物。SHH亚组MB是目前研究得最多和定义最清楚的亚群，其特点是hedgehog通路的异常激活，上游12次跨膜受体patched(PTCH1)的基因突变，7次跨膜蛋白Smoothened(SMO)的基因突变、抑癌蛋白SUFU的功能缺失，下游转录因子GLI的扩增等。针对SHH依赖性肿瘤的治疗，目前虽然已有3个靶向SMO受体的拮抗剂上市（vismodegib、sonidegib和glasdegib），但由于剂量依赖的毒性和严重的耐药问题，这三个化合物均未批准对MB的治疗。因此，对MB的有效治疗仍然是一个未满足的临床需求，亟须研发分子靶向药物。

与常规的靶向上游PTCH1或SMO受体不同，本文通过设计合成hedgehog通路最下游的转录因子GLI抑制剂，研究其治疗髓母细胞瘤、同时又克服由靶向上游SMO引起的耐药性等问题。由于转录因子GLI无直接的可成药性口袋，因此本文巧妙地通过靶向BET溴域来实现对GLI的调控。相关策略近年来虽有文献报道，但缺乏系统的研究。本文以处于临床I期的BET抑制剂为基础，对其主要的药效基团进行全面的药物化学优化，探讨了BET活性，尤其是BRD4活性与hedgehog通路活性的关系，得到了对hedgehog通路具有0.33nmol/L活性的高效化合物25。机理研究表明，化合物25是通过抑制GLI的转录来抑制hedgehog通路活性。同时，化合物25对SMO受体及其临床上两种最常见的耐药突变体（SMOWT，SMODH和SMOWL）具有同等高的抑制剂活性（IC50~1nmol/L）。体内试验表明，在SMO拮抗剂耐药的SMOA1MB小鼠模型上，化合物25具有良好的耐受性，同时在口服给药5mg/kg/bid(TGI=83.3%)和10mg/kg/bid(TGI=87.6%)剂量下均可显著抑制肿瘤生长，具有进一步研究潜力。

DevelopmentofhedgehogpathwayinhibitorsbyepigeneticallytargetingGLIthroughBETbromodomainforthetreatmentofmedulloblastoma

XiaohuaLiu,YuZhang,YaleiLi,JuanWang,HuaqianDing,WenjingHuang,ChunyongDing,HongchunLiu*,WenfuTan*,AoZhang*

ActaPharmSinB;11(2):-.

张翱，中科院上海药物研究所研究员，现上海交通大学药学院特聘教授，博导，国家自然科学基金委杰出青年基金、中组部第四批万人计划、中国科学院百人计划、上海市浦江人才计划、上海市优秀学科带头人、科技部创新人才推进计划“重点领域创新团队”负责人。主要围绕中国人群高发恶性肿瘤、孤儿疾病、传染性疾病等进行分子靶向药物的化学生物学和药物发现研究。谭文福，复旦大学药学院研究员，博士生导师。主要从事抗肿瘤药物分子靶点的发现、确证及抗肿瘤药物研发。刘红椿，中科院上海药物研究所高级工程师。主要围绕表观遗传修饰中乙酰化相关的组蛋白去乙酰化酶和溴结构域蛋白等进行药物的发现及机制研究。

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