P选择素轴在小胶质细胞免疫表型和胶质母

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P-selectinaxisplaysakeyroleinmicrogliaimmunophenotypeandglioblastomaprogression（P-选择素轴在小胶质细胞免疫表型和胶质母细胞瘤进展中起关键作用）

胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GB）是一种侵袭性很强的脑癌，预后很差。因此，其微环境在其进展中起着至关重要的作用。在脑间质细胞中，小胶质细胞有助于GB的侵袭和免疫抑制。然而，GB细胞改变小胶质细胞/巨噬细胞行为的相互作用机制尚不完全清楚。我们提出，这些机制涉及粘附分子，如选择素家族。这些蛋白质参与免疫调节和癌症免疫。我们发现P-选择素通过改变小胶质细胞/巨噬细胞的活化状态来介导小胶质细胞的增殖和侵袭。我们通过对P-选择素的药理学和分子抑制来证明这些发现，P-选择素在GB小鼠模型中导致肿瘤生长减少和存活率增加。我们的工作揭示了肿瘤相关的小胶质细胞/巨噬细胞的功能以及GB细胞抑制免疫系统和侵入大脑的机制，为利用P-选择素作为GB治疗的靶点铺平了道路。

上图：工作模式。图中显示了SELP-PSGL-1轴介导GAMs表型和GB进展的拟议机制。

GB的一个主要特征是其扩散性，这源于GB细胞侵入脑实质并通过脑组织扩散的能力。这是治疗GB患者的最大挑战之一。GB的另一个特点是免疫抑制微环境主要与免疫抑制GAMs在肿瘤中的高患病率有关。由于GAMs已被证明能促进GB的侵袭、生长和血管生成，因此GB细胞的侵袭性和免疫抑制微环境可能很好地联系在一起。

我们观察到GB细胞不仅在细胞膜上表达SELP，而且分泌可溶性蛋白（sSELP）。此外，SELP对培养的小胶质细胞/巨噬细胞有免疫抑制作用。这表明SELP-PSGL-1轴可能在小胶质细胞/巨噬细胞中被膜结合的SELP和sSELP激活，并且这两种形式可能在小胶质细胞/巨噬细胞表型中起作用，而不仅仅是在GB的情况下。事实上，研究表明，人血浆中的单体和二聚体形式都可以发现sSELP，并且这两种形式都可以结合在中性粒细胞和单核细胞上表达的PSGL-1。尽管sSELP的确切作用尚待阐明，但已知血浆sSELP水平升高与某些类型的癌症有关。到目前为止，无论是在大脑中，还是在GB中，都没有显示出它的作用和效果。这就提出了一个问题，即可溶性和膜形式的SELP在GB进展中的功能是否相同。一种推测可能是一种形式，SELP，由于其粘附特性，有助于GB的侵袭，而另一种形式，sSELP，由于其更高的暴露于邻近的基质细胞，有助于小胶质细胞/巨噬细胞的抑制。

我们的结果表明SELP在GB进展和相关的脑微环境免疫抑制效应中起着重要作用。此外，我们利用先进的体外和离体技术，以及临床前的人类和小鼠GB模型，证明阻断SELP对所有这些参数具有强大的抗肿瘤作用。利用3个代表间充质型、前神经型和经典型GB亚型的小鼠glb细胞，以及人类细胞系和患者来源的GB细胞，我们显示了SELP介导的GB-GAMs相互作用与临床的相关性设置。这些这些发现可能会提高我们对恶性肿瘤发生的认识，并有可能导致恶性肿瘤的发生发展先进有效的治疗策略。